窦亚丽博士Cell子刊：主宰干细胞的开关（附原文）

坤明

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, P2 Q) J4 a  o" d生物通报道  干细胞是如何维持其转变为机体内任何细胞类型的能力的？它们又是如何“决定”放弃那样神奇的状态，开始启动分化的？
& b2 _' Q5 p+ g9 }  c如果研究人员能够解答这些问题，我们利用干细胞来治疗疾病的能力将有可能取得大的突破。现在，来自密歇根大学医学院的一个研究小组发布了一项关键的发现，有可能将这一目标变为现实。, ~& g8 V7 E5 \% D1 d, O& n
在最新一期的权威杂志《细胞干细胞》（Cell Stem Cell）上，密歇根大学病理学和生物化学系副教授窦亚丽博士和她的研究小组揭示了一种称作Mof的蛋白在维持干细胞干性（stem-ness）方面起至关重要的作用，并启动小鼠中的干细胞转变为了特化细胞。5 j2 ?4 P( _5 A& [

" d- [4 d  F9 a6 i她们的研究结果表明Mof在干细胞的“表观遗传”中起关键作用，从而帮助干细胞读取和利用了它们的DNA。干细胞研究中的一个关键问题是什么将干细胞维持在了一种永久青春的状态中，并随后允许它们开始“成长”成为一种特异的组织类型？   a# c& H- `  F. j% |* ~- |; a/ G
窦亚丽博士多年来从事Mof研究，对于Mof在干细胞生物学中的错综复杂性感到困惑不解。0 l) {- g0 J$ ^# L) P+ Y5 h
她的她的研究团队将焦点放在了当DNA缠绕组蛋白时往DNA上添加临时标签的因子上面。为了读取它们的DNA，细胞必须将DNA从这些组蛋白上松开一点，使得基因阅读装置能够接近遗传密码，从而转录它。由Mof添加的临时标签充当了小指示标，引导“阅读”装置到达正确的位点。 , l5 d1 M2 [6 u( E7 N2 S
窦亚丽博士说：“简而言之，Mof调控了核心转录机制，没有它细胞就不会是干细胞。细胞中存在着许多称为组蛋白乙酰转移酶的蛋白，但只有MOF在未分化细胞中是重要的。”
: |" u2 \+ n- k0 q窦亚丽和她的研究小组曾经发布过另一个与DNA转录相关的蛋白WDR5，证实其添加的标签对于转录过程极其重要。但Mof似乎是控制了实际上促使细胞决定哪些基因需要读取（对干性至关重要的一个功能）的这一过程。“没有Mof，胚胎干细胞会丧失它们的自我更新能力，开始分化，”她解释说。 9 W& j& n4 @5 ^5 U$ U$ s! {
新研究结果有可能对于研究诱导多能干细胞尤其重要，这种类型的干细胞并非来自于胚胎，而是由成人组织生成。
: E( _3 _' w  w3 c/ C2 b诱导多能干细胞研究为疾病治疗带来了极大的希望，它有可能让患者实现利用来自自身组织生成的干细胞治疗疾病。然而当前从组织生成IPSCs的方法涉及一个利用致癌基因的过程，这一步有可能导致医生和患者停滞不前。
5 W' A  D3 z+ [, k* z% X窦亚丽说对Mof开展进一步的研究使停止使用这种潜在有害的方法成为可能。但这还需要更深入的研究。) y7 p5 g& s( ]- m' a8 V* P6 j2 ^/ v
她们将把研究侧重在Mof标记称为染色质的DNA结构使部分基因组维持在易接近状态的机制上。在干细胞中，科学家们已经证实DNA的许多区域保持易接近的开放状态——有可能是因为干细胞需要利用它们的DNA生成许多让它们免于“成长”的蛋白。0 \/ h( r8 U( t/ k4 B+ ^
一旦干细胞开始分化，或成为某种特化的细胞类型，部分的DNA就会关闭，变得不可接近。许多的科学研究小组研究了这一“选择性沉默”，以及导致细胞只阅读某些基因启动特化的因子。但很少有人关注促进广泛的DNA转录维持干性的因子。- v5 E& r$ ]8 I- q
“Mof标记了需要保持开放的区域，维持了干细胞能够变成所有细胞类型的潜能，”窦亚丽解释道。生成Mof的基因在果蝇和小鼠中都具有相同的序列，这一事实表明它在许多物种中起至关重要的作用。 1 k. p& O5 _/ `* \0 j' Z
窦亚丽说：“考量干细胞生物学，自我更新是使得干细胞独特且强大的一个方面，分化则是另一个方面。人们将大量的注意力放在了可使细胞未来用于治疗的分化上，但其实干细胞本身也相当的有吸引力。到目前为止，Mof是唯一发现支持胚胎干细胞干性的组蛋白乙酰转移酶。”( s) n9 T; H- S- d
（生物通：何嫱）9 H4 }& S2 Z! \5 g) ]! U
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4楼原文 感谢subenjinwo 提供

坤明

The Histone Acetyltransferase MOF Is a Key Regulator of the Embryonic Stem Cell Core Transcriptional Network $ x3 Y' v* c' p; T  q
Pluripotent embryonic stem cells (ESCs) maintain self-renewal and the potential for rapid response to differentiation cues. Both ESC features are subject to epigenetic regulation. Here we show that the histone acetyltransferase Mof plays an essential role in the maintenance of ESC self-renewal and pluripotency. ESCs with Mof deletion lose characteristic morphology, alkaline phosphatase (AP) staining, and differentiation potential. They also have aberrant expression of the core transcription factors Nanog, Oct4, and Sox2. Importantly, the phenotypes of Mof null ESCs can be partially suppressed by Nanog overexpression, supporting the idea that Mof functions as an upstream regulator of Nanog in ESCs. Genome-wide ChIP-sequencing and transcriptome analyses further demonstrate that Mof is an integral component of the ESC core transcriptional network and that Mof primes genes for diverse developmental programs. Mof is also required for Wdr5 recruitment and H3K4 methylation at key regulatory loci, highlighting the complexity and interconnectivity of various chromatin regulators in ESCs.

amywang

求原文~

subenjinwo

如题

旅行爱

不错。。。/ R" @# j, ?) B- g; D0 B( ^9 c4 r" i

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该研究被《科技日报》列为一周国际要闻（8月27日—9月2日），《科技日报》（2012-09-03 二版）