研究人员利用干细胞技术首次获得肺细胞(附原文)

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时间：2012-08-30 10:18:14 来源：生物无忧 作者：华丽霞 7 l- s/ @6 K* U$ Y/ W7 T# w

+ W8 m+ o# ]- c" n9 S" u多伦多大学及病童医院的研究人员首次成功地从干细胞中诱导出成熟的肺细胞,为囊性纤维化患者的个体化治疗以及药物测试铺平了道路.相关研究成果刊登在Nature Biotechnology杂志上.
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“该项研究结果表明干细胞研究在个体化医学领域具有重要的影响作用,”病童医院分子遗传学和妇产科部门的Dr. Janet Rossant说,“这向囊性纤维化患者的靶标治疗迈进了一大步.”
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0 p0 u9 L) D6 R5 _1 o$ N    研究人员能够从人类胚胎干细胞中诱导出携带有CFTR基因的成熟肺细胞.CFTR基因是1989年的时候在病童医院发现的,该基因的突变导致囊性纤维化疾病的产生.
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. Z- z* W$ z! W; [    为了获得肺细胞,研究人员获得源自囊性纤维化患者皮肤细胞的诱导性多功能干细胞（具有胚胎干细胞一样的分化功能）,并对其进行分化诱导.9 S8 E" n% b* p& \, W$ T$ G6 W

  t6 l* f/ K  s    当研究人员发现能从患者的皮肤细胞中诱导出肺细胞时,他们开始利用一种目前正用于囊性纤维化治疗的临床试验药物的进行测试,观察其能否改善因CFTR基因突变所引发的病症.
" v: g1 f1 d! F+ \+ X1 D    如果能诱导生产出病人肺细胞,那么将开展相关测试来评估这些特异的肺细胞的功能效果.Rossant说.
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    如果体外实验证明了这些肺细胞的有效性,那下一步的工作就是观察这些肺细胞在患者体内的功能效果." }! ]& D9 _' b" W* H) ]. l( x
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    在此之前,对囊肿性纤维化患者所采取的治疗方法都是针对其产生的症状（如感染以及消化不良等）,并不是直接针对突变的CFTR基因.9 B0 Q" M/ k' Y7 A3 `5 M
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    “直到最近治疗方式才发生了改变,现在的药物主要是针对突变的CFTR基因而开发的,”文章的共同作者,病童医院囊肿性纤维化研究中心的高级科学家Christine Bear说.3 v1 a( d+ Y* S) j
    “然而,每位患者都是特异的,因此,一种药物不可能满足所有患者的需要,”Bear说,“拿癌症来说,每个人对同一种治疗方式会产生不同的反应.一些药物可能对某些患者有效,但对某些患者却不起作用.这就告诉我们需要针对不同的病人开发出不同的治疗方法.”
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    在本研究中所试验的化合物并是不对所有的细胞都有效.该发现进一步强调了个体化治疗的重要性,Bear说.9 n# {; I; }4 Y+ S5 S- {
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    研究人员称他们的下一个工作计划就是对这种肺细胞诱导方法进行优化,希望这种方法也可以用来研究其他遗传疾病.! L! k7 s7 {  [8 f( \# y
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谢谢franklinhg提供原文，见第4楼。  v- B1 i7 D2 ^1 P! F) d0 V0 ]# R+ F

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Directed differentiation of human pluripotent stem cells into mature airway epithelia expressing functional CFTR protein
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: {* ]# m5 G. u/ M" ?! ^5 V3 \7 \doi:10.1038/nbt.23285 m) a2 P8 \& v* {
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Cystic fibrosis (CF) is a fatal genetic disease caused by mutations in the CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) gene, which regulates chloride and water transport across all epithelia and affects multiple organs, including the lungs. Here we report an in vitro directed differentiation protocol for generating functional CFTR-expressing airway epithelia from human embryonic stem cells. Carefully timed treatment by exogenous growth factors that mimic endoderm developmental pathways in vivo followed by air-liquid interface culture results in maturation of patches of tight junction–coupled differentiated airway epithelial cells that demonstrate active CFTR transport function. As a proof of concept, treatment of CF patient induced pluripotent stem cell–derived epithelial cells with a small-molecule compound to correct for the common CF processing mutation resulted in enhanced plasma membrane localization of mature CFTR protein. Our study provides a method for generating patient-specific airway epithelial cells for disease modeling and in vitro drug testing.
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http://www.nature.com/nbt/journa ... /full/nbt.2328.html

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看了原文摘要，结合新闻，总结如下：
9 r3 h# ^4 D0 ~# a% Z+ O) {囊性纤维化跨膜电导调节因子(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator,CFTR)是一种受cAMP调节的氯离子通道，主要参与电解质及液体的转运。它若发生突变会导致一种致命性的疾病，即囊性纤维化(cystic fibrosis)。研究人员开发出一种体外定向分化方法将人胚胎干细胞(human embryonic stem cell, hESC)诱导为表达功能性CFTR蛋白的肺气道上皮细胞(lung airway epithelia)。具体步骤如下：利用外源性生长因子进行仔细地定时处理hESC，然后在空气-液体界面上培养hESC，就可产生通过紧密连接(tight junction)偶联在一起的能够表达功能性CFTR蛋白的肺气道上皮细胞。并且，利用囊性纤维化病人皮肤细胞获得的诱导性多能干细胞(human induced pluripotent stem cell, hiPSC)，让它分化为肺气道上皮细胞，然后利用小分子化合物处理，能够校正导致囊性纤维化产生的CFTR突变，从而提高成熟的CFTR蛋白在细胞质膜上的定位。  X  S" Z* D. G0 F9 @. n( t$ L' s

6 ?+ P( M& N& }4 X* \4 |1 I' \看来，对囊性纤维化病人而言，这项研究真是一大福音。只是应用到临床则恐怕是很多年之后的事情了。

franklinhg

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回复 naturalkillerce 的帖子# l8 i, D9 `4 F' p. n
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“然后利用小分子化合物处理，能够校正导致囊性纤维化产生的CFTR突变，从而提高成熟的CFTR蛋白在细胞质膜上的定位”  什么意思?IPS诱导出了肺气道上皮细胞之后,怎么矫正患者CFTR的突变?我真心不怎么理解...求解释