Cell子刊：大脑合成的天然“安定”

我爱火热的冬天

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斯坦福大学医学院的研究人员发现，哺乳动物大脑分泌的一种天然蛋白，具有类似安定（Valium）的作用，能够在癫痫发作时起到刹车作用。文章发表在Cell旗下的Neuron杂志上。
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研究人员将他们发现的蛋白称为DBI（diazepam binding inhibitor），这种蛋白能够平息关键的大脑回路，将有望成为副作用更小的新药，治疗癫痫、焦虑和睡眠障碍等疾病。- f  \. X+ s0 G+ U: v  q0 X
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“这是一项令人兴奋的发现，”文章的资深作者，John Huguenard教授说。“这是首次发现大脑深处产生的蛋白，具有类似苯二氮药物（benzodiazepine）的作用。”这类药物包括抗焦虑的Valium、Librium和辅助睡眠的Halcyon。Valium最初用于治疗癫痫，但这种药物的效力并不持久，而且容易上瘾。因此，人们转而使用一些其他药物治疗癫痫。- y% L1 ^( ]* i% C5 x6 j9 `
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& f9 {% t1 ^! t" @9 d+ ]机体的每个细胞都具有DBI蛋白，它是代谢物acyl-CoA的转运子。“但在特定大脑回路中，DBI作为天然的抗癫痫物质被释放出来，”Huguenard说。“此时DBI能够起到与Valium一样的生化作用，产生相同的神经效果。”, A# \; k5 e; x* e, c1 j

9 w& Y% u- U/ w' P- E大脑中的神经细胞约有五分之一是抑制性的，这些细胞分泌的GABA能够与其他神经元上的受体结合，暂时阻止神经元发出电信号。而DBI能够与神经细胞表面的受体结合，对神经递质GABA进行应答。, p) G0 B  W# m' A; ^/ F
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苯二氮类药物能够与GABA受体结合，改变受体形态，让受体对GABA做出高度响应，以此增强GABA诱导的抑制作用。研究人员发现，DBI的结合位点与苯二氮类药物相同。9 M2 y7 ?- t2 @5 O( g3 o6 x
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7 S4 M2 }& |& ~4 [; M) c+ A丘脑是感觉信息的中继站，与癫痫发作有关，研究人员在这一区域中研究了DBI的功能。研究显示，DBI结合到GABA受体上的效果与苯二氮类药物相同。而对于苯二氮结合位点缺失的小鼠，DBI无法产生作用。: m/ \/ y: }0 v5 m4 g
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随后，研究人员构建了另一种小鼠模型，这些小鼠具有完整的苯二氮结合位点，但缺乏编码DBI的基因。他们在这些小鼠中发现，相应GABA受体上的抑制活性减弱。而向小鼠脑部重新引入DBI基因，可以恢复GABA诱导的抑制效力。8 k8 D& Y% K9 N6 n6 X: X

8 H* A$ L& q" U1 e2 u2 Q研究团队还发现，在不添加苯二氮类药物的情况下，用能阻断苯二氮结合位点的化合物处理正常小鼠，也会使GABA受体的抑制活性减弱。这说明该化合物从苯二氮结合位点上，置换出了某种天然物质。他们在缺乏DBI基因的小鼠中进行类似实验，发现阻断剂没有产生类似效果。9 w# l; C5 q$ K* y- f, X& \- X
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研究人员指出，DBI只在丘脑网状核（thalamic reticular nucleus）中释放，将DBI对GABA受体的作用严格控制在大脑的特定区域。Huguenard认为，找到释放DBI的细胞，明确其释放条件，就可以帮助人们开发能在癫痫发作时起作用的药物。