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4、如何做科学
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0 T, S f# Z2 ^2 v做科学是挑战传统，探索未知。在这个过程中，人们对事物的认识不断深化和精确化。这个过程就象垒长城一样，是需要许多不同行当的人参与、经历无限长时间的一种群体行为。因此，同真正建造长城有所不同的是，如果建长城有完工的一天的话，做科学是没有终结之日的。在科学家的努力下，这个科学长城将越来越四通八达，越来越坚固，越来越经得起考验。
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# @$ D2 D- t: \$ f9 r* O做科学的意义
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* Q& x$ j& l/ }7 p1 R1 t, Z科学是一种挑战传统、挑战过去的概念的行为，在此过程中推翻、补充和完善传统观念。对于科学家来说，没有一成不变的概念。所有概念只是为了帮助初学者掌握知识，系统地了解一门学科背景的辅助手段。在很多情况下，概念的僵化将导致人为的学科分割。其实，现实中的科学是没有边界、没有学科之分的。因此，在科研过程中保持开放的思维方式是非常重要的。# y* b3 x) k% J) Y K5 F$ |
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我非常欣赏的一句格言是“当一个科学家开始对概念过分强调时，他的学术生涯也就结束了”。( z6 q6 |, l% ^9 ^% l' D
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做科学就是挑战传统，探索未知，主要表现在它的前瞻性和新颖性。
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科学的前瞻性和新颖性决定了它同人们日常生活之间的距离，它的应用价值一般需要一个很长的时间过程才能体现出来。记得父母在世的时候，我常常觉得想跟他们解释清楚我在做什么时，是挺难的一件事。我总是尽可能将我所作的研究跟日常生活中一些实际的事情联系起来，但是我也知道，我所做的研究究竟何时能够给他们的生活带来影响是一件比较遥远的事情。即使是沃森和克里克在1953年发现DNA双螺旋结构的时候，他们也不会想到由此所带来的生物工程、基因疗法、分子免疫、基因诊断和突变修复等众多与人们日常生活息息相关的一系列领域的发展。
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! a$ b+ S! J. L" Y3 U. ~! v, `" I从大家熟悉的抗虫基因工程来看，它的发现和发展到现在的生产应用经历了近100年的过程。1901年，日本科学家Ishiwata首次发现了一种能够使家蚕生病的细菌，这就是我们现在所知道的能够产生昆虫毒素的苏云金杆菌。它跟枯草杆菌亲缘关系很近，所产生的蛋白毒素能过影响很多鳞翅目昆虫的消化。37年之后（1938年），这种细菌悬浮制剂作为第一种生物源农药正式在美国上市，在蔬菜和森林防虫中应用。1984年，孟山都公司（Monsanto）申请了利用转苏云金杆菌毒蛋白（B.t毒素）基因转化植物，培育抗虫植物的技术专利。此后的20年里，不同组织和个人所申请的与B.t毒蛋白在农业生产上应用的有关专利高达400多项，囊括了该技术开发改良的许多方面，使这一技术的开发愈加完善。尽管在欧洲，人们仍然没有完全消除对转基因产品的担忧，但是它的价值在美国、中国和加拿大等国家已经得到了充分认可。它使人们减少食用被农药污染的食品，农民也减少在炎热的夏日喷洒那些使人喘不过气来的有毒农药。也许在不久的将来，人们将会看到它在改善人类生存环境方面所产生的影响。. w9 X3 k3 i4 f ]" r
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科学的超前性并不意味着虚无缥缈。这种前瞻性常常成为伪科学者和超自然主义者钻空子的借口，提出一些虚无缥缈的论说，以“你现在不能证明便不能否定它的存在”作为诡辩的根据。可悲的是这些人居然总能够找到他们的市场，一茬过了，又来一茬，象草坪中的蒲公英一样，永远去不掉。% u0 t& p+ l: a3 W& c7 o4 {
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从理论上说，区分科学的真伪很容易。不能提供科学证据的描述便不是科学。科学的严谨性在于它不是对现象的简单描述，而是对现象发生的原因的解析过程，这种解析结果要达到三点要求才有意义，方有可能成为新知识体系的一部分：A） 必须要有严格的对照; B） 必须要有统计学意义；C） 必须能够被他人重复。9 V1 f# d! J$ J6 i) C( b
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因此，伪科学者即使能够捏造数据而达到前两个要求，第三个要求是不可能达到的。现实中，尽管重复试验有时需要一个较长的过程，但任何虚假的东西都有可能成为丑闻而被揭露出来。7 z6 {9 F0 e* d1 G) b) j8 R
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然而现实中问题的复杂性还在于伪科学者常常（或者说总是）不跟科学家直接较量，更不会跟内行的科学家交流，而把他们的观点（或称为谬论）通过新闻媒体传播给大众，拉虎皮做大旗，蛊惑民心。想起一件今天看来挺可笑的事情，大约在八十年代初期，正是国内所谓“科学的春天”已经来临的时代，有一篇新闻媒体的报道说，科学家用牛肉细胞和西红柿细胞杂交，培育出牛肉味道的西红柿。可见， 一些伪科学的东西会在几年、十几年甚至几十年里产生破坏性影响。
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所以，求实求真的科学态度和严谨的研究方法是一个优秀的科学家最重要的品质。拥有了这两点，他才能在从观察现象到提出科学理论的科研过程中不断进取。
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如何选题! k/ K8 ^+ _" Y0 \3 w
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& U* D8 Q3 f5 D, N1 a做科学并非玩弄八股，它是发明创造的重要部分，最终为提高人类的生活质量作贡献。因此，在开展研究之前，首先要明确选题。选的课题一定要有科学意义，同时又要与改善人类的生活质量、与国家利益有一定的关系。我前边曾经提过，由于科学的前瞻性，决定了它与人们的现实生活总是有一段距离。但是，如果在选题时想不到任何应用可能的话，这样的课题是没有做的意义。所以说科学家的前瞻性，同样要求做之前明白你的课题与应用的关系和距离。那些头痛医头，脚痛医脚的选题，也是不能够赞同的。记得医学上有个案例：有人发现孕期妇女呕吐难忍，便发明了一种针剂，注射后很见效，可平息呕吐。表面看来是减轻了孕妇的痛苦，但是后来才发现注射过此种针剂的妇女所生婴儿多为畸形儿。这是发明者始料未及的。DDT的发明也是一个很现实的反证，说明要想证明一个产品对人类健康没有危害需要非常长的时间。因此，任何新发明、新产品在现实生活中应用都需要十分谨慎。指望今天有一个发明，明天就可以改善老百姓的生活，是天方夜谭、也是非常不负责任的事情。3 i* K0 A+ u. G
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选题说起来容易，做起来却非常困难。有些人知道科学问题在哪里，但是却“老虎吃天，不知从何处下口”。也有些人虽然有先进的实验设备和技术手段，却找不到有价值的科学问题。就象捧着一碗热汤面，没有筷子干着急；有一双漂亮的象牙筷，找不到面条同样着急，因为两者的结果是一样的：横竖吃不着。其实有很多东西一点就破，就在于有没有idea的问题。因此，经常同他人交流，虚心听取他人的建议，可以开阔视野，弥补自己知识的不足，激发思想火花。这样才能够做到既选题准确，又能很快找到解决问题的切入点。
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4 N& W6 E0 x+ l, z所有的重大发现的获得都不是偶然的。它与当时的技术水平、知识结构、社会需求有着密切的关系。例如，没有显微镜，即没有细胞的发现；没有X-衍射技术，就没有DNA双螺旋结构的发现；没有高温稳定性的DNA合成酶（Taq polymerase），就不可能有PCR技术的出现；同样，没有高通量的DNA顺序分析设备，就不可能有基因组学的时代。很多情况下，是先有了合适的技术手段或实验系统，然后人们思考用这个系统可以干什么事情，解决哪些问题。例如， PCR技术的出现，使成百万倍或千万倍地增值DNA分子成为可能，其高度敏感性便使人们想到了利用该技术去发现化石里的遗传物质，研究那些已经绝迹的生物的遗传因子与现代物种之间的进化关系。在PCR技术出现之前，任何想做这类工作的人都是不现实的。说通俗一点，阿基米德也是在发现杠杆的原理后，才想到要“支撑起地球”。
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如何选材) @' Q) g2 \0 q) j
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, l* B" X0 ]: `2 T$ f提出问题之后，下一步要做就是如何找到解决这个问题的最佳实验手段和实验材料。如果选错材料之后，很多工作很难甚至不可能展开。例如，当初孟德尔在做他的杂交试验时，如果选的不是豌豆而是以土豆为材料时，他就不可能发现著名的孟德尔定律。这是因为土豆作为一个长期以来通过营养繁殖的植物，其基因组高度杂合，在杂交之后必将出现复杂的分离现象。相反由于豌豆是一个典型的自花授粉植物，其基因组高度纯合，所以等位基因的分离非常有规律。在我的研究中也有过类似的经历。1991年我做胚胎研究时，我的同事潘永忠博士正好有油菜种在温室里，我便跟他讨要了点油菜作材料，从中比较容易地分离到非常早期的合子胚。在油菜中成功以后，我曾尝试过其他一些植物材料，发现由于它们不象油菜一样有纤长的胚柄，分离早期的合子胚非常困难。在这种情况下想拿到上几千个早期胚胎几乎不可能。
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) H! K$ Q, J" k0 S" s2 y) P0 ~/ d现实中科学选题和选材之间一般不存在先后关系，必须同时考虑。因为尽管有时虽然选的题目很有意义（世界上有许许多多需要我们解决的问题），但由于现实条件和实验材料所限，如技术细节没有搞清楚，或没有合适的检测或操作手段等，目前尚不具备研究条件。这样的题目选了之后，工作无法开展，等于纸上谈兵。所以在选题时就得有目的地选择适当的实验材料，以保证你的idea能够在这个材料中被实施，这一点非常重要。比较典型的例子是西德尼•布莱纳(Sydney Brenner)。
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& n6 w5 R P# Z3 i& I+ i' T布莱纳教授生于一个南非的犹太人家庭，父亲是个鞋匠。我第一次在那见到他时大概是1991年。当时作为IMCB的学术委员会主席，每年都去新加坡。他在被诺贝尔委员会数次提名之后，他终于于2002年因在研究细胞程序化死亡方面所做出的开创性工作而获此殊荣。事实上他一生的贡献很多，我认为他另外一个重大贡献是为生物学界引进了两个非常有价值的实验材料。% v8 G0 J* ]7 s% G7 m
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一是线虫（C. elegans）。这种1毫米长的土壤生物虽然只由959个细胞组成，却具有典型的动物结构：如具有消化系统、生殖系统、神经系统和肌肉系统（没有肌肉系统，肌肉只是一种组织？）等。因此，作为实验材料，它有很多优势：如繁殖很快，它的一个生命周期只有3天半，每只成虫可以产生300多个后代。其显著优点还在于它的整个身体是透明的，可以在干涉显微镜下连续观察其发育过程。另外很重要的一点是它的基因组很小，这种可以在培养皿中繁殖的动物的核基因组只由一亿对碱基组成，为科学家从分子遗传水平上了解动物的生长发育提供了很多方便。
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线虫作为实验材料的使用，大大加快了人们对动物基因表达调控及功能执行的了解。布莱纳等人对此作了大量工作，研究器官如何发育和细胞如何控制死亡。他在这两方面所做出的突出贡献，以及这些成果后来在治疗肿瘤方面的应用，使他获得了2002年的诺贝尔医学/生理学奖。* M8 M, ^* j3 M
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( {" V, X: N9 N0 R' W ?2 |' V/ a二是河豚鱼。八十年代中期，已年满六十岁的布莱纳开始推崇另外一个研究材料 — 日本的河豚（puffer fish）。他认为河豚和人类的进化分枝发生在4.5亿年前。这种进化上的距离使所有非功能保守的基因都发生了变化。只有那些作为脊椎动物必需的高度保守基因才被遗留下来。河豚鱼的另外一个优点是它的基因组比较小。只有3.6亿对碱基，是人类基因组的1/8 （见下表）。因此，他相信河豚的基因组内“垃圾”较少，可以帮助人们找到重要的功能基因和重要的调控顺序，是研究脊椎动物比较基因组的好材料（顺便提一句，很多人都知道河豚有剧毒，但是事实上并非鱼自身有毒，而是因为在这种鱼的眼睛和内脏中有一种共生的细菌，能够产生剧毒型的神经毒素）。布莱纳为了说服大家支持对河豚基因组的分析，到处游说。这一次他很不成功。有些人甚至认为他是老糊涂了。不相信他的观点，自然也没人愿意为他出钱。
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8 D% Y' A! E$ W直到九十年代初，他利用自己作为IMCB学术委员会主席的影响力，首先说服了该研究所的同仁和新加坡政府，开始了对河豚鱼的基因组研究。在一些苗头出来之后，人们才开始相信他。到2000底，一个河豚基因组国际协作组终于成立了。由于前面的工作和群体的力量，他们只化了两年的时间和一千万美元，便将河豚鱼的基因组草图解析出来了（Aparicio等， 2002）。非常幸运的是人类基因组在此一年前也已完成（Venter等，2001）。两个基因组的比较使布莱纳和他的同仁们发现了很多重要现象。例如，他们观察到人类基因的调控顺序可以在它被调控基因的十万个碱基对以外，一个内含子也可以长到七万个碱基对。这对传统的基因组学研究人员来说是突破想象极限的。6 [* v1 r2 g$ R4 }; h
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通过这种基因组的比较，他们还发现人和河豚这种古老的脊椎动物的基因组中四分之三的基因是保守的。而且除了有编码功能基因的保守区外，人们还发现了1400多个保守的非编码区（这些区域不编码蛋白质的产生）。每个保守区的长度在500个碱基对以上，保守性超过90%（甚至高于编码区的保守性）。他们通过实验对其中的25个进行了检验，发现至少23个有调控基因特异性表达的功能。说明高等动物在进化过程中不仅编码区保守，而且表达调控区也有相当高的保守性。用当时一篇报道的标题说“布莱纳确实又对了！”。
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表1: 不同生物的基因组大小和基因密度比较：( G6 Z" C; j2 Z& C
生物种类 | 基因组大小（百万碱基对） | 基因总数 | 染色体数 | 平均基因密度（碱基对/基因） | 大肠杆菌 | 4.7 | 3,000 | 1 | 1,500 | 线虫 | 100 | 20,000 | 6 | 5,000 | 拟南芥菜 | 125 | 29,000 | 10 | 5,000 | 河豚 | 365 | 38,000 | 44 | 10,000 | 家鼠 | 3,000 | 34,000 | 40 | 80,000 | 人类 | 3,000 | 34,000 | 46 | 80,000 |
0 g3 a/ U$ S: |' b再举一个例子。很多人都知道矮秆小麦在 “绿色革命”中起了关键作用，大大提高了小麦产量，并将无以计数的穷人从饥饿和贫困中解脱出来。因此，分离该基因（哪个基因？矮杆基因？）成为很多科学家梦寐以求的事情。由于现代小麦是异源六倍体，基因组高度重复，想从中克隆基因非常困难。但是，彭金荣及其在约翰•应纳斯的合作者在拟南芥菜中发现了一个矮秆突变体。该植物的基因组比较简单，使他们能够在比较短的时间内分离到控制茎秆高度的这个基因。象矮秆小麦一样，该突变体也对赤霉素不敏感(彭金荣等，1997)。他们设想很可能控制小麦矮秆形状的来自同一基因。通过比较简单的同源克隆技术，果然，两年之后他们又拿到了小麦的矮秆基因，并证明是与在拟南芥菜里发现的是同一种基因（彭金荣等，1999）。可以相信，如果他们不这样做，而是一开始就想直接从小麦中分离该基因的话，那么，完全有理由相信他们现在很可能还迷失在庞大的小麦基因组中呢。
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( }6 G: A, v. Q; I自然，很多科学家在做过几年甚至几十年的研究之后，都会对自己的材料产生很深的感情，很多人也曾经希望他们为之倾心的生物材料能够得到更多人的欣赏。然而最终是否能够引起学术界普遍重视，要看这种生物材料能否在很多方面表现出它的优势。一般情况下，使用大家普遍接受的材料可以使工作更快，更容易得到大家的认可。以国内植物基因功能研究为例， 除了薛勇彪研究组使用的是一种具有自交不亲和特征的金鱼草来研究不亲和机理和陈晓亚组用棉花为材料研究棉纤维形成这些特殊问题外，最近几年比较有影响的工作大多数都是以国际上广泛使用的拟南芥菜和水稻为材料。 |
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发表于 2013-6-8 15:44
发表于 2013-6-8 23:49
