肿瘤异质性——肿瘤无法根治之源（ZT）（附原文）

marrowstem

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从2012走进2013年，我们已经有了关于不同癌症类型长长的遗传突变列表，也拥有不断推陈出新的纳米靶向药物，还有诊断和癌症预后的新成像方法，也许能应用到临床的小分子干扰RNA，和新型生物药物，以及更接近于人体疾病的小鼠模型。 ; l( X; s  m4 J0 |0 {: j; k
     在过去一年里，癌症的异质性，或者说是癌症的可塑性研究取得了不少成果，这些发现表明，每个癌症患者实际上患上的都是独一无二的一种疾病，这种独特性可以延伸到单个肿瘤中多种肿瘤细胞克隆上去。这些研究结果也清晰的指出了肿瘤发生发展，以及对治疗作出应答的复杂性。因此了解这种癌症特性对于基础研究，以及将基础研究成果转化为临床治疗工具都意义非凡。
0 U' u9 h6 n% O2 b1 J: u9 [      为此，最新一期（9月19日）的Nature杂志特以“Tumour heterogeneity”为题，详细介绍了癌症异质性研究领域的最新进展，并分别在四篇综述，一篇展望文章中，从异质性与可塑性，异质性对癌症发展的影响，以及临床上肿瘤微环境异质性对治疗产生的作用等多个方面进行了阐述。4 d$ G; K0 W7 y2 H
      在主题文章中，Barbara Marte博士写道，在过去几十年间，随着科学技术的进步，尤其是更多更为复杂精确的仪器的诞生，令我们对于癌症的这种特性愈来愈了解，也发现了更多的参与元素，如肿瘤微环境，炎症刺激，免疫反应，机械应力预等等。3 e3 N1 `+ q! t/ t) m% b% h3 q1 N' C
       如果说所有的癌症，或者是每一个肿瘤细胞，都是独一无二的，那么这对于癌症诊断和预后来说也是需要考虑的重要因素，在每位患者的治疗和病情监控，临床治疗方案的设计等多方面，也需要考虑进这些影响因素。: v+ N  u6 }# Q1 L3 E

( ^6 w! m8 S$ L+ K肿瘤异质性的证明: B" }! c: |3 x% ~3 o# v
       来自Maria Sklodowska-Curie肿瘤中心的研究人员对26例患者的原发肿瘤进行3次组织芯活检，并对雌激素受体、孕激素受体和HER2受体突变进行遗传学检测评估。这些作为样本来源的患者既包括早期也有晚期癌症患者。结果显示，26例肿瘤样本中有7例(27%)患者的3次独立活检结果之间具有显著的异质性。
3 Z8 G- z5 \8 A; E% \: V       另外德州大学的研究人员也采集了51例乳腺癌患者的活检标本。结果显示，变异数值取决于所检测的基因，但总体上，使用3份活检标本较单次活检可显著减少变异性。! a0 i9 D9 D% L  J, G  I- i9 ?
由此研究人员指出，内部肿瘤异质性是肿瘤遗传学测定结果不一致的原因之一，从原发肿瘤中采集多个活检样品并将其汇总分析，可能减少肿瘤内异质性的影响。
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单细胞测序技术揭示癌症异质性5 o$ p( B& G& s9 p/ E
       来自美国德州大学MD安德森癌症中心的分子遗传学家Nicholas Navin与其合作者开发了一种单核测序（single-nucleus sequencing）技术，能用于绘制肿瘤图谱。研究人员利用这一技术追查了癌症的进化，追踪了癌症随时间和扩散越来越普遍时不同的细胞亚群。
: D3 _  ~; K( o0 s      当前的方法是整体分析肿瘤，由此报告来自细胞群的平均信号。其缺点在于它可能掩盖了最丰富的、也是最恶性的肿瘤细胞亚群。而新方法能随机抽取单个细胞遗传信息，“我们想在人类肿瘤中描绘出克隆的多样性，了解这一参数在评估侵袭、转移、存活和对化疗的反应中是否具有预测价值。利用单细胞测序我们能够在肿瘤中重建这些细胞系，并了解突变的年表。”
! x: o3 S5 ]/ Y7 t6 m" \1 z3 q      为了完成这种单细胞分析，这一实验室利用了一套系统，包括流式细胞分选单细胞或细胞核、激光捕获显微切割、全基因组扩增和新一代测序。其中用于分离单肿瘤细胞的是一种称为DEPArray的仪器，由意大利Silicon Biosystems公司开发。这种仪器可以从十万个细胞的化合物中分离，移动和成像一个癌细胞。9 N& p5 ^0 n3 e( M. e: f; j0 Z
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    microRNA存在肿瘤内异质性! }5 q1 W' j5 R) G7 R( R. r
      研究人员在单一肿瘤样本中发现乳腺癌相关miRNA的表达存在显著差异（被称为肿瘤内异质性）。他们提出使用miRNA进行诊断或预后需要对不同肿瘤部位和肿瘤相关淋巴结进行取样。7 x2 _6 Q8 G2 |/ c' f7 ^# J
       研究人员收集了16位患者的132份肿瘤样本，这些患者患有原发性侵袭性乳腺癌，并接受了乳房肿瘤或乳房切除手术。研究人员分别从肿瘤中心、肿瘤外周和中间区域取样。如果发生癌转移，研究人员也对淋巴结进行了取样。随后他们分别对这些样品中的四个miRNA（miR-31, miR-335, miR-10b和miR-210）和四个对照基因（let-7a, miR-16, RNU48和RNU44）进行了检测分析。 . V7 B" G5 [( H- a* e
      研究发现同一患者原发乳腺癌肿瘤和淋巴结转移性肿瘤中的miRNA表达存在巨大的差异。这一异质性的程度与不同肿瘤区域间的异质性相似。
' w5 V8 g3 ^2 }9 \转自《生物通》
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* J- Q: C* P. q4 h6楼原文 感谢helong 提供

marrowstem

( S/ M3 P. e: d/ _8 w" \
2 Q7 H3 Y/ F3 t+ W0 s* b6 I5 m希望有人能及时贴上Nature上的四篇大作与大家分享，此将不胜感激！

helong

肿瘤无法根治的原因不在于肿瘤组织细胞的异质性，而在于肿瘤对于生命的限制，即上帝的设计。$ l) ]: G" r- m: i
肿瘤治疗中最值得重视的是自发消退现象，尽管偶发或个案报道，但是这是事实，也提示其存在根治的可能性！

helong

该insight实际是免费的，仍然希望获得奖励。+ _/ a9 f1 I$ ?4 a, T4 l) I

# e% D/ y# ?) B4 q) c目前的治疗开发思路，包括四种模式，真是无法根治，需要解放思想

helong

我上传的附件跑哪里了？

helong

文章

marrowstem

     Sean Morrision好样的，又一篇有关tumour heterogeneity的开篇大作（此期Nature Insight第一篇）。! k! R- s  ~/ @$ c( j! t
    传说中的的肿瘤干细胞鼻祖John Dirk十月份要来上海参加肿瘤干细胞大会，如有机会，真想问一问CSC理论怎样来解释tumour heterogeneity中的clone evolution。

ivanayeung

上传了~~不胜感激啊

knowtumor

龙生九子，各不相同。肿瘤的heterogeneity在组织学上已经一目了然了，这些测序等研究想回答什么问题呢？
4 i& ~) y# G- ^产生的问题倒是很有意思：肿瘤的单克隆性，并不一定。叙利亚这么乱，这些反对派都是单克隆的吗？
3 E. F# J5 N& w  P9 Z这些综述，洋洋洒洒，到底想说个什么呢？异质性了，就不好治了？均质的就好治？
+ i% ^1 {: [/ [! e1 _+ n. |+ k0 D哪位给解解惑！

阿里巴巴

异质性就是存在不同亚群癌细胞，不同亚群对药物反应不同，有些敏感，有些不敏感。肺癌50%以上存在至少2种病理类型，所以肺癌化疗的有效率很低，单一化疗药有效率20%，联合用药也就40%左右。临床事实摆在这里，不能不信。鉴于肿瘤异质性的客观事实，靶向治疗长远来看，前景黯淡。因为肿瘤细胞不同亚群中至少有一种耐药的