哺乳动物也存在RNAi介导的抗病毒反应？三篇文章提出各自的观点

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Cell子刊:哺乳动物体细胞缺乏RNA干扰介导的抗病毒反应' ^3 r, A& }5 u/ {- {* ^
时间：2013-10-17 09:39:25 来源：生物无忧 作者：davidtower " e# @; U2 c. h; e5 Z, |5 g
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在一项新的研究中，来自美国德州大学奥斯汀分校的分子生物科学教授Chris Sullivan和他的研究团队首次提供正面证据证实RNA干扰(RNA interference, RNAi)---一种涉及小片段RNA分子阻止基因表达的生物学过程---在哺乳动物的大多数体细胞中并不作为一种抗病毒机制发挥作用。相关研究结果于2013年9月26日在线发表在Cell Host & Microbe期刊上，论文标题为“Reciprocal Inhibition between Intracellular Antiviral Signaling and the RNAi Machinery in Mammalian Cells”。! R4 k# q3 f% G/ J+ f' a9 G+ K
        RNAi在植物和无脊椎动物中发挥着重要的抗病毒作用，但是长期以来，人们一直争论它是否也在哺乳动物中发挥着类似的作用。更好地理解RNAi如何工作可能有助改进治疗病毒性疾病的策略。+ j1 H; T8 {/ u$ I
        Sullivan说，“我们至少在实验室环境下证实当我们导入一种病毒到哺乳动物细胞中时，RNAi活性实际上下降了。当期待它发挥抗病毒作用时，它实际上却与与期待中的相反。”
/ p2 B5 Y! s) Y! A4 N) N        这一重要的发现是在科学家们之间多年的激烈争论(这一争论迄今为止还没有结束)中出现的。最近，两篇发表在Science期刊上的论文提供相反的证据证实RNAi活性存在于一些哺乳动物细胞中(详细报道详见生物无忧新闻：两篇Science论文揭示哺乳动物也存在RNAi介导的抗病毒免疫反应)。
7 _$ E8 q0 f4 n& f: a% j8 K        Sullivan说，“这不只是学术争论。如果我们能够知道操作和修饰我们自己的细胞中的RNAi，那么这可能是开发出有效治疗一系列疾病的基因疗法的最佳途径。但是我们需要知道是什么调节RNAi，这样才能充分地发挥它的潜力。”3 L& o5 Y; Y/ _  [( H$ }
        Sullivan说，针对他的研究发现与发表在Science期刊上的那两篇论文之间存在的明显冲突，存在一种可能的解释。他说，“很可能是每个人都是对的，但是我们一直在研究不同的细胞类型。”3 e9 r9 }4 |) e! q$ h
        这两篇Science论文描述了在干细胞中开展的实验，而Sullivan和他的同事们则一直在研究构成我们人体绝大部分的体细胞。
: p. H; b- t, H  u        Sullivan说，“我们的体细胞已进化出非常强大的植物和无脊椎动物往往不会产生的基于蛋白的抗病毒防御。因此，在这种情形下，RNAi很可能在进化中丧失了它曾经具有的抗病毒作用。我们不再需要它发挥抗病毒作用。但是在我们的干细胞中，我们没有这些相同的基于蛋白的抗病毒防御，因此在这种条件下，RNAi仍然可能发挥着抗病毒功能。”  A/ u* ~( V( u5 e
        Sullivan和他的同事们也发现一些证据提示着RNAi可能在哺乳动物体细胞中发挥何种作用(如果它不发挥抗病毒作用的话)。它可能进化出协助调节替代它的基于蛋白的免疫反应。
4 G1 v  M% X# H* O8 i        Sullivan说，“这些在我们体内进化出的强大毒性反应处理包括病毒感染在内的感染。但是这些蛋白在抵抗病毒时越是高效，那么当它们不合适地表达时，它们所带来的害处更大，因此它们更可能在多种水平上受到调控。我们假设一旦这种基于蛋白的免疫反应产生了，那么哺乳动物体细胞将这种RNAi机制的用途转变为关闭它们自己的基因从而协助这些细胞在不再遭受胁迫或攻击时返回平稳状态。”
' h3 q. j- E* k2 ?3 G, d        Sullivan说，要确切地说这一假设是否是对的，现在还真地为时过早。但是，他补充道，“所有的这些研究综合在一起是更好地理解RNAi、病毒感染和干细胞性质的关键。”
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参照阅读:
8 e* C0 ^5 }6 ~$ U    Mammalian body cells lack ancient viral defense mechanism
+ _# B/ t6 l& R+ L0 H; b原始论文:
0 U5 H& l* T* U1 \   Reciprocal Inhibition between Intracellular Antiviral Signaling and the RNAi Machinery in Mammalian Cells, Cell Host & Microbe, DOI:10.1016/j.chom.2013.09.002

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两篇Science论文揭示哺乳动物也存在RNAi介导的抗病毒免疫反应
; ~6 y& M% x! r8 a/ |时间：2013-10-12 09:04:20 来源：生物无忧 作者：davidtower 5 ^3 G% ?5 I. d# M
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很多病毒感染都被先天性免疫反应扼杀于萌芽状态。这涉及受感染细胞中识别病毒的特异性蛋白触发一种被称作干扰素反应的信号级联事件。这会激活周围细胞的保护性机制，因而经常导致初始感染的细胞死亡。
, {6 q& r3 t3 Y0 f' H        在植物和无脊椎动物中，已知另一种机制发挥着抗病毒免疫反应的作用，即所谓的RNA干扰(RNA interference, RNAi)途径。RNAi利用病毒复制过程的中间阶段构建起一种抵抗该病毒的武器。尽管RNAi也存在于哺乳动物中，但是在此之前，科学家们一直认为它参与基因调控所需的其他细胞过程，而不是抗病毒免疫反应。如今，在一项新的研究中，来自瑞士苏黎世联邦理工学院的RNA生物学教授Olivier Voinnet和他的同事们证实RNAi确实有助哺乳动物产生抗病毒防御。相关研究结果于2013年10月11日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Antiviral RNA Interference in Mammalian Cells”。$ ?9 a8 r+ e  {+ _, s
       研究人员利用两种病毒---脑心肌炎病毒(encephalomyocarditis virus, EMCV)和野田村病毒(Nodamura virus, NoV)感染小鼠胚胎干细胞。随后，他们在这些细胞中能够检测到长度为大约22个核苷酸的短片段RNA分子。这些RNA分子的序列明显对应于病毒基因组，而且它们表现出RNAi中被称作小干扰RNA(small interfering RNAs, siRNAs)的主要效应分子的所有特征。这就证实病毒感染激活哺乳细胞中的RNAi机制。
- P, s1 m7 B" J        激活RNAi机制的触发物为一种不同寻常的RNA分子：长长的双链RNA分子，它产生于病毒基因组复制时。这种双链RNA被切割成更短的片段从而产生siRNA，随后这些siRNA作为一种自动引导装置发挥作用。因为它们起源自病毒RNA，并与它的序列完美地对应，所以它们引导分子剪刀蛋白到这种病毒RNA上。这就导致病毒RNA被切割成无害的片段。这样，病毒就不再能够增殖。6 A& Y" w* a* V9 k
        Voinnet提供两种理由来解释RNAi在哺乳动物抗病毒免疫反应中的作用被如此长时间忽视。首先，在植物以及随后在无脊椎动物中开展的研究已证实很多病毒产生反制措施来抑制受感染细胞中的RNAi机制。如果这些反制措施也在哺乳动物病毒中存在的话，那么它们很可能会遮盖住抗病毒RNAi机制。其次，大多数科学家都是在已分化的细胞中寻找抗病毒RNAi机制，但是在已分化的细胞中，干扰素反应在先天性免疫反应中占绝大多数。相反，Voinnet和他的同事们着重关注干细胞。
" h+ M1 i/ L7 j. e) a+ D; k        干细胞不能产生干扰素反应，因而不会产生典型的先天性免疫反应，而且祖细胞很可能也是如此。Voinnet说，这是有道理的，这是因为干扰素反应会导致受感染细胞死亡。而所有已分化的细胞群体都起源自祖细胞，因此它们将与祖细胞一起消灭。类似地，干细胞中的病毒感染将会是非常有害的，这是因为它的所有后代细胞系也将被感染。Voinnet说，“因此，RNAi非常适合被用来保护祖细胞免受病毒感染。它可能确实是这些细胞能够发起抵抗病毒感染的唯一免疫反应形式。”他补充道，“然而，我并不想让人们认为抗病毒RNAi只在干细胞和祖细胞中发挥作用：我们在我们的研究中证实我们能够在已分化的细胞中检测到这种RNAi，只不过它的活性水平显著性下降。”
4 ?3 Q- E) C4 q( y        为了进一步证实RNAi在哺乳动物抗病毒免疫反应中发挥作用，研究人员对野田村病毒(NoV)进行基因修饰从而移除他们认为是这种病毒抵抗RNAi的抑制性蛋白B2。随后，他们利用这种经过基因修饰的NoV病毒感染小鼠胚胎干细胞，结果观察到相比于原始的NoV病毒，这些干细胞能够更好地抵抗这种经过修饰的NoV病毒。再者，一旦被这种经过修饰的NoV病毒感染，他们确实能够检测到源自该病毒基因组的siRNA。这些结果证实RNAi确实是抑制NoV的机制，但是这种机制只有当NoV所编码的RNAi拮抗剂被移除时才能观察到。Voinnet作出结论，“因此，相同的抗病毒防御和反制措施在哺乳动物、植物和无脊椎动物中发挥作用。”7 }6 C& \2 |& }: ?1 S
        在另一项同时发表在Science期刊上的标题为“RNA Interference Functions as an Antiviral Immunity Mechanism in Mammals”的研究中，Voinnet的同事们和来自美国加州大学河滨分校的微生物学教授Shou Wei Ding合作开展研究并证实siRNA也能够在被这种经过修饰的NoV病毒感染的新生小鼠的组织中检测到。引人注目的是，这些siRNA与Voinnet和他的同事们在体外培养的小鼠胚胎干细胞中发现的那些siRNA完全一样，而且它们给这些乳鼠提供一种几乎完全抵抗这种病毒的免疫反应。Voinnet解释道，“这一重要证据证实抗病毒RNAi存在于活的有机体内，而不只是干细胞培养物中。”1 T, S4 m& |; `$ {, X0 p! X
        因此，研究人员揭示出哺乳动物存在一种重要的在此之前一直不被人所知的先天性免疫反应。Voinnet说，“这种机制的美妙之处就在它的简单性和普遍性。这种RNAi机制是哺乳动物细胞正常生活的一部分，但是它作为一种抗病毒武器发挥作用则是归因于将被消灭的病毒所产生的RNA。鉴于这种免疫反应的特异性是由这种病毒本身所提供的，因此这种机制基本上能够适用于任何一种病毒。”: p( u. O9 h: z$ r5 Y* l! @, V
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参照阅读:8 |' A, d" V/ z7 {
    New antiviral response discovered in mammals, C7 `2 A; e, I4 c" R; b$ y
    Innate virus-killing power discovered in mammals0 [5 b2 b5 t% }# t
原始论文:
( T. G# f  E9 \( H9 q    Antiviral RNA Interference in Mammalian Cells, Science, DOI:10.1126/science.12419305 F1 M6 m9 d# O9 `
    RNA Interference Functions as an Antiviral Immunity Mechanism in Mammals, Science, DOI:10.1126/science.1241911