Nature子刊：关闭“衰老基因”（附原文）

zb_ming

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& w5 d8 ]% _" y$ f! c1 U生物通报道  限制热量消耗是少数行之有效的抗衰老方法之一。尽管潜在的机制未知，一些研究证实在酵母、线虫、果蝇、猴子和人类中限制热量可以延长寿命。
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现在来自特拉维夫大学Eytan Ruppin教授实验室的博士后Keren Yizhak，以及她的同事们开发出了一种计算机算法，可以预测出“关闭”哪些基因能够获得与热量限制一样的抗衰老效应。这些研究发现有可能促使研发出治疗衰老的新药。相关研究论文发表在《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。
$ t: v3 l# R+ K7 {8 K$ `% \+ aYizhak说：“大多数算法都是设法找到杀死细胞的药物靶点来治疗癌症或细菌感染。我们的算法是第一个在我们的领域寻找并非杀死细胞，而是将它们从疾病状态转换至健康状态的药物靶点。”7 h/ ^* S% L9 }: A9 E" V5 z5 D) c7 J. R
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数字化实验室
) ]7 l9 n% b! \) G% sRuppin教授实验室是迅速发展的全基因代谢建模（GSMMs）领域的领头羊。GSMMs是利用数学方程及计算机来描述活细胞的新陈代谢过程。单个模型一旦建立起来就可充当数字实验室，使得原来劳动密集型的测试只需通过点击鼠标就能够完成。Yizhak将她的算法命名为“代谢转换算法”（MTA），它能够获取任两种代谢状态的信息，预测从一种状态转换至另一种状态所需要的环境或遗传改变。
4 Z  u% Q. z7 t0 G“基因表达”就是指在单个细胞中检测个别基因的表达水平，研究人员可以通过各种方式来“关闭”基因阻止它们在细胞中表达。在这项研究中，Yizhak将MTA应用到了衰老遗传学。在利用她特别设计的MTA证实了从前的实验结果后，她再用它预测了关闭哪些基因可使得衰老酵母基因表达变得与年轻酵母相似。由于酵母的许多DNA在人类都得以保存，它成为了目前最广泛使用的遗传模型。
# S) O% l* z( @3 W2 ]: pMTA鉴别出的一些基因已知关闭时可延长酵母的寿命。Yizhak在她发现的其他基因中挑选出了7个送去巴依兰大学实验室进行测试。研究人员发现在现实的、非数字化酵母中关闭两个基因：GRE3和ADH2可显著延长酵母的寿命。 / b3 x  ^1 H( k. \& _! Y& f, `9 e  P
Yizhak说：“原本预期3%的酵母基因可以延长寿命，而我们所做的将这一预期频率提高了10倍，这是非常鼓舞人心的。”
, o5 A# ?6 W3 |人类的希望 * U& }  z' Z+ H5 w0 j3 y7 I/ @9 ~% Z+ Y
MTA不仅可提供关于细胞代谢的系统认识，还能够阐明鉴别的基因促成基因表达发生改变的机制。就GRE3和ADH2来说，MTA证实关闭这些基因可提高酵母中的氧化应激水平，因此有可能诱导出与热量限制相似的轻微压力。
0 B2 k8 N/ T0 L7 k5 Y在最后的测试中，Yizhak将MTA应用于人类代谢信息。MTA鉴别出了一组基因可转换来自4个不同研究的老人与青年之间40-70%的差异。尽管当前还无法在人类中验证这些结果，许多基因已知可在酵母、线虫和小鼠中延长寿命。; {8 l+ [1 w* O+ M
接下来，Yizhak将研究关闭MTA预测的这些基因是否能够延长转基因小鼠的寿命。有一天，能够开发出靶向人类基因的药物有可能使得我们的寿命延长。此外，还可以应用MTA来寻找代谢发挥作用的一些疾病，如肥胖、糖尿病、神经退行性疾病和癌症等的药物靶点。
2 N/ j6 F. h/ E7 U) Y; `% p（生物通：何嫱）
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2楼原文 感谢tianzhang 提供

zb_ming

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Model-based identification of drug targets that revert disrupted metabolism and its application to ageing
) K! {3 x7 e! o8 @The growing availability of ‘omics’ data and high-quality in silico genome-scale metabolic models (GSMMs) provide a golden opportunity for the systematic identification of new metabolic drug targets. Extant GSMM-based methods aim at identifying drug targets that would kill the target cell, focusing on antibiotics or cancer treatments. However, normal human metabolism is altered in many diseases and the therapeutic goal is fundamentally different—to retrieve the healthy state. Here we present a generic metabolic transformation algorithm (MTA) addressing this issue. First, the prediction accuracy of MTA is comprehensively validated using data sets of known perturbations. Second, two predicted yeast lifespan-extending genes, GRE3 and ADH2, are experimentally validated, together with their associated hormetic effect. Third, we show that MTA predicts new drug targets for human ageing that are enriched with orthologs of known lifespan-extending genes and with genes downregulated following caloric restriction mimetic treatments. MTA offers a promising new approach for the identification of drug targets in metabolically related disorders.
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tianzhang

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% T" ^# |  j- {. ~+ i挺有意思的，附全文一篇

zb_ming

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& d/ T# U0 f0 Q0 A/ M% ~$ C3 j- L谢谢你的原文，健康长寿，人类永恒的追求。

zb_ming

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! A6 ^' f6 Z5 y0 b# s* _
! U5 J  q5 S7 G0 V" r5 o0 i% Y0 t能把补充材料也上传吗，谢谢

tianzhang

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/ j6 R1 c, z4 J$ ?
, X, D" Y, ?, y3 J见附件

zb_ming

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1 D5 E0 A& l( Y2 V0 a' ]; i5 o* W/ k* z# _# i/ [
O(∩_∩)O谢谢你，回头海洋兄弟给你加分哦，呵呵