生物学之谜：寻找转移瘤原发灶（ZT）

marrowstem

       几十年来，原发部位不明确肿瘤（Cancer of unknown primary site, CUP）让患者本人、患者家属，以及患者的主治医生们都伤透了脑筋，因为只有在明确了肿瘤的原发部位之后才能根据原发灶（组织）的具体情况和特点制定出合适的转移瘤处置方案。虽然目前我们已经建立了多种模型，可以用来确定绝大部分转移瘤的组织学来源（及原发位置），但还是有很多临床问题和生物学问题亟待解决。
9 o/ u' p* U( J: `0 b& \+ g6 \      原发部位不明确肿瘤（CUP）是一种异质性（heterogeneous）程度非常高，而且还非常常见（每年在晚期肿瘤患者中的占比达到了3~5%）的临床病理综合症（clinicopathological syndrome）。所谓的CUP指的是包括多种转移癌（metastatic cancers），但是在解剖学层面上却都找不到明确原发灶的一大类肿瘤疾病。CUP癌细胞早期即可发生转移播散（early metastatic dissemination），这是CUP的一大特征，而绝大部分CUP患者其实都存在原发灶，只不过这些侵袭性很强的原发灶都非常隐蔽，用传统的诊断方法难以发现。 2 F, F* l6 \( B& G: w5 e( t
     在CUP患者人群中，有75%的患者经过尸检能够检出原发病灶，这部分患者中只有少部分患者的转移灶偶尔会不典型，所以无法明确判断肿瘤的来源。在过去，根据患者的性别、患病部位，以及组织病理学检查结果等多项临床病理特征的综合评价，在所有CUP患者中大约有20%的患者会被认为预后比较好，这个比例与原发灶明确的转移瘤患者（这部分患者可以根据原发灶信息制定出较有针对性的治疗方案）的疗效差不多。这也说明，准确判断并掌握CUP患者的原发灶信息具有十分重要的临床价值。不过在CUP患者群体中，大约有80%的患者（其中大部分都是腺癌患者）无法用前面介绍的那些评价标准来判断他们的预后，至于原发灶部位无法明确的那部分患者，我们只能根据经验，选择广谱的化疗药物（broad-spectrum anti-neoplastic chemotherapy regimens）进行治疗了。
0 n: c, o; |- S/ V8 L- p# R: c' O       最近几年来，免疫组织化学诊断技术（diagnostic immunohistochemistry assays, IHC assays）的不断改进，以及伴随其他临床信息（比如患者性别、转移灶信息和活检标本的组织病理学检测结果等）不断完善的基因表达谱检测技术（gene expression-profiling assays）的不断发展，已经有90%的CUP患者都可以通过组织活检的方式明确这些转移瘤的组织来源了，哪怕是无法确定原发灶的解剖学位置也没关系。在分析很小的活检组织样品和细胞学样品时，如果单纯使用IHC手段不能得到明确的结果（出现这种情况的几率大约有66%），那么就非常适于采用以mRNA或miRNA技术平台为基础的基因表达谱检测手段，再搭配IHC检测技术进行诊断。最近报道的一组数据也表明，根据基因表达谱检测结果明确了肿瘤的来源之后，进行原发灶位点特异性治疗（site-specific therapy）可以明显改善患者的预后。虽然CUP患者的临床生物学特性以及临床表现都与原发灶明确的转移癌患者有所不同，但是只要他们都明确了肿瘤的来源，那么在给予相应治疗之后这两个群体在治疗的反应率和预后等方面都没有非常明显的区别。因此，由于CUP患者也都能够明确所患肿瘤的具体组织学类型，所以我们就没必要再把CUP当作一种类型的肿瘤来看待，也没必要再用同样的广谱化疗药物治疗CUP疾病，一则是因为这种广谱化疗药物的疗效本来就不好，二则是因为我们现在也拥有了多种疗效更好、特异性更高的针对性治疗手段。
0 Q1 P0 T3 A+ n' o- ^7 J      既然现在已经能够明确绝大部分CUP肿瘤的组织来源，那么CUP作为一种临床疾病（clinical entity）是否就会消失呢？关于这个问题就是仁者见仁智者见智了。有人认为，如果诊疗的目标是明确肿瘤细胞的组织来源，并且采取相应的治疗措施，那么CUP这个名称的确会消失。我们可以根据肿瘤细胞的组织来源简单的对这些患者进行分类，如果不能明确原发灶的解剖学位置，只需要在上面标一个星号进行注明就可以了。可是如果以是否能够明确原发灶的解剖学位置为标准，那就很难让CUP这个名词消失了。可是目前还不清楚只明确肿瘤细胞的组织学来源，不清楚肿瘤原发灶准确的解剖学信息是否就足够了。目前看来，CUP作为一种疾病名称很有可能还会被保留下去，但是肿瘤医生和病理医生们采用最好的IHC检测技术，在必要时再辅以基因表达谱检测方法是完全可以明确CUP肿瘤细胞的组织学来源的。为了明确CUP患者体内每一种肿瘤细胞的组织学来源和亚型情况，有必要进行更进一步的组织学活检，因为这些更详尽的信息可以保证CUP患者能够与原发灶解剖学位置明确的癌症转移患者拥有同样的预后。从临床角度、实用角度和患者管理角度来看，CUP似乎不应该再被当作一个独立的病种来看待，患有CUP疾病的患者应该根据各自所患肿瘤的具体情况被划分到其它肿瘤类型当中，比如肺癌和胃癌等等。不过我们也不应该就此忽视寻找CUP原发灶，和明确CUP早期转移机制的工作，因为这些信息能够帮助我们为CUP患者和其他转移癌患者制定出针对性更强、治疗效果更明确的靶向诊疗方案。
, V  q8 b: m& A) Q      目前已经发现了200多种不同类型的癌症，这些癌症都属于散发性的细胞病变，主要是因为细胞内不断积累体细胞突变所致。对这些突变的研究工作是目前肿瘤基础科学研究工作中的热点。对遗传损伤（genetic lesions），尤其是“司机突变（driver alterations）”的认识和了解已经为多种晚期癌症提供了很有价值、甚至是可作为药物作用靶点的重要信息。有关细胞癌变、肿瘤细胞转移、肿瘤细胞与机体相互作用免疫因子（tumour-host immunological factors），以及肿瘤所处微环境的影响作用等多方面的详细机制都是我们开发抗癌新疗法必不可少的情报和信息。对于CUP而言，现在还不清楚哪些遗传突变和表观遗传学变异与原发灶肿瘤细胞的生长相关。有人认为致癌的遗传突变并不会促使肿瘤细胞早期、快速地转移，不过与其它原发灶位置明确的晚期转移癌相比，CUP患者体内与转移过程，和转移灶肿瘤细胞生长相关的遗传及表观遗传学变异的作用的确更加明显。也有人认为肿瘤细胞所处的微环境不会影响原发灶的生长，但是这些微环境因素却的确影响了肿瘤的转移进程。因此，从遗传和表观遗传学突变对肿瘤细胞作用的角度来看，CUP与其它原发灶明确的癌症之间有明确的区别，而肿瘤微环境就能够反应这种区别。这些遗传和表观遗传学突变可能是发生在细胞癌变过程之中或之后，其中有一些突变可能是CUP患者独有的，不过目前还没有人报道过CUP特异性的基因组变异，但是一定存在这种变异，而且这些变异也一定可以解释CUP的种种病理学特性。 3 c) c0 v# i) C- [/ Y& \
       关于CUP还有很多临床及生物学方面的问题没有得到解决。比如与组织来源相同、原发灶位置明确的肿瘤相比，为什么某些CUP肿瘤更倾向于转移到非常见位置呢？为什么这些原发灶比较隐秘的肿瘤会有如此强的转移、侵袭能力呢？为什么这些侵袭力超强的肿瘤细胞在原发灶位置只能形成很小的病灶，可是在转移位置却可以形成非常明显的肿瘤灶呢？对于这些CUP而言，原发灶与转移灶之间是按照经典的先后顺序生长，还是同时并行生长呢？这些CUP的原发灶与源自同一组织、同一解剖位置的其它原发灶之间有何区别？这些CUP肿瘤全都可以被归类到拥有众多相同生物学特性的、其它原发灶明确的已知肿瘤当中吗？CUP原发灶与转移灶之间在基因组上会有共同的、独有的特点和相似之处吗？ 6 O% B' J# w5 G, t/ ]- X' P, }: O
       对CUP进行遗传学、表观遗传学和免疫学方面的基础研究可以帮助我们更好地认识这种迷一般的疾病，也许会帮助我们更好地认识其它转移癌疾病。CUP似乎是研究人类早期、侵袭性转移癌的唯一临床模型。CUP转移瘤细胞往往都能够提供最基本的组织来源信息，帮助我们进行临床诊断，以及进行其它更深入的研究。尸检也能提供组织标本供我们分析转移灶和原发灶，但是近几十年来，尸检工作开展得越来越少了，所以这方面的研究工作也很难进行下去。对于一小部分CUP患者（大约占到整个CUP病程的5%）而言，在他们被确诊之后的几个月至几年时间内，最终都能够发现原发病灶。这部分患者为我们提供了一个绝佳的样本群体，可以对CUP原发灶与转移灶肿瘤细胞，以及与原发灶位置明确的肿瘤细胞进行比对研究。可能在未来的几年之内，我们就可以根据转移瘤细胞，而不是原发灶细胞的分子特征对晚期癌症患者进行针对性的治疗，取得比较好的抗癌治疗效果。
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原文检索： ; H2 P- f9 j) Y4 [

( _: K' T) }1 c( U$ r* nF. Anthony Greco. Cancer of unknown primary site: still an entity, a biological mystery and a metastatic model. Nature Reviews Cancer, 12 December 2013; doi:10.1038/nrc3646 3 r( L8 e( K2 o8 Z: i; p
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（生物360）