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本帖最后由 细胞海洋 于 2014-3-28 07:06 编辑
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8 x" U& L* ^" c, t0 n4 b4 l( F作者:suisui# t8 c9 r2 x! l& B* u
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昨天出台了“重大新药创制”科技重大专项“十二五”实施计划2015年新增课题，然后开始各种利好飞啊飞，本着恶意揣测的大原则，我不嫌蛋疼的准备了以下的流水账。
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" K" c! i4 k) P9 x! O4 Q, p首先，看看这个2015新增新在哪里，我们就得看2014年的新增课题，看完2014的我忍不住跑去找了2013和2012的，结果发现大开眼界。简略摘抄如下：
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7 O8 T9 d) B# \9 ~: F7 g《化学药篇》# f4 m1 t; u& ~7 J! P5 I/ j
2013年新增课题：恶性肿瘤，心脑血管，神经退行，糖尿病，精神病，自身免疫，耐药菌，肺结核艾滋病肝炎等五种传染病“（最无耻的是，生物药部分再把上述内容抄了一次）
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2014年新增课题（顺序被我调整后）：抗肿瘤，心脑血管，【缺了神经退行】，代谢病（范围变大了），精神病(我本来以为这个是说精神分裂忧郁症什么的，后来觉得这个可能是神经病的代名词。。。。即PK帕金森和阿兹AD)，免疫，耐药菌，广谱抗病毒（这个后来总算取缔了，明明有传染病重大专项，过来这边凑什么热闹）
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9 Z! T, O% {. m2015年新增课题（顺序被我调整后）：肿瘤靶向（WNT、 PI3K－AKT－mTOR、c-Met、miRNA），【缺心脑血管】，代谢系统疾病（PCSK9 等靶点），针对神经精神系统疾病(BACE、 AMPA 等靶点，其实把神经退行又给补回来了)、免疫治疗（PD1、PD-L1、CTLA4、miRNA 等靶点）， 新增肺动脉高压及慢性阻塞性肺病（sGC等靶点）
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点评：总体趋势是：一三一四换汤不换药，一五突然变得无比具体。点名抄，有目的的抄，有技术的抄，具有一定的超前意识，只是很不幸，目标设置太高，这次直接从1.1跳入First in Class, 大部分给出的靶点，本人不看好开发出来First in Class的前景，原因后述。
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要解读，首先得解码，看看这些靶点具体有啥在研品种了。1 n+ e' |( U0 W- V5 _# Q
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PI3K/AKT/mTOR（用横杠非常的山寨，专业人士都是用斜杠的好不好）' E6 R( d$ j7 s4 @& h- E0 V" k
/ |7 J$ {% e5 T2 g/ {" gmTOR的抑制剂：everolimus：诺华出品，09-13年FDA批准了6个适应症，涵盖肝肾移植，肾癌乳腺癌等
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, B2 B2 u7 e+ z2 n! P8 F$ {* E/ DmTOR的抑制剂：temsirolimus：先惠氏后辉瑞，2007就出来了，肾癌，其他癌在研。
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PI3K的抑制剂：目前有3-4个在III期临床，据我所知应该还没有上市的，在研机构包括罗氏的genentech，诺华等，一堆II临床。% Y/ a7 K7 z, J4 L* l* h( T6 O& e) U9 L
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AKT的抑制剂：没有上市的，一堆II期临床。! Y0 z3 a) a% V, f1 R* L
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PI3K/AKT/mTOR这条通路显然很难进入Firstin Class了，即使我们有更好的候选化合物，也很难和已经上市和进入III期的在研品种比速度，何况我们身在万事慢慢来的天朝。出名要趁早。当然，不排除一个可能，挑个极其生僻的适应症。因为First in Class有两层含义，针对某个适应症来说，和针对某个靶点来说，前一个说法当然底气很不足，但你非要那么吹，政府也不会不认账的。( A' [9 K; W& A
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WNT靶向药：这个绝对是热点中的热点，还跟干细胞有一腿，然后又导出一个肿瘤干细胞的概念股，但由于该君变幻无常，很难找到特异性好的抑制剂，因此，截至2013，主要有俩进入I/II期，俩在临床前，诺华和拜耳为主打，其他成堆成堆的学术文章满天飞。这条路有些盼头，不过话又说回来，大家都做不到的事情，证明确实很难，而且不见得有预期的好效果。- P9 q: }) w4 r
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cMet的抑制剂：20011年批了Cabozantinib，用于治疗甲状腺癌，但这个不是特异的抑制剂，而且适应症很小众。后来又有了Tivantinib，结果2013年1月死在终点前，III期临床看不出对生存率的提高，领了便当。其他又是一堆一堆在I和II期，Amgen等都有插一腿。这玩意儿跟wnt有点像，也是筛不到特异性非常高且低毒的小分子。同上，跟WNT很像，有希望，难度也很大。插播一句，我以前在肝癌里筛过这宝贝，表达量跟疾病没有显著相关性，与突变和活性相关的可能性更大，有待深入研究，其后再开发。/ P' Y6 }- K4 r ?% K
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PCSK9是抑制LDHL的合成的，所以2015的代谢病的重心转移到了胆固醇，变相也算是心血管疾病。也确实，没啥好的糖尿病药和靶点，胰岛素是永恒的王道。说回PCSK9，Regeneron, Sanofi 和Amgen三家都是临门一脚，给FDA卡住，就是不让上市。但估计今年能出来一个。这个很明显就太晚了，人家都准备上市了。。。' c# `0 X- W6 V! ?* ~
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PD1、PD-L1、CTLA4这仨热得发烫。2013的重大科学发现就有PD1/L1通路对免疫的调节作用。简而言之，仨都能提高抗原的传递，从而令免疫系统更容易识别入侵的病原体，如病毒等，包括HIV。或者是对自身的变异细胞，如癌细胞，从而令杀手细胞能将这些入侵者统统干掉。BMS和merck各有一个抗体要进入III期，尤其是Merck的PD1单抗，后来居上，还拿了FDA的快速审批（break through therapy）。BMS的适应症是肺癌，merck的是黑色素瘤，一种皮肤癌。我个人最看好也觉得最靠谱的领域，只是，也被超前了很多，需要加把劲。3 w* E$ x! T1 x. ~6 Q: d0 \5 I
8 f& j7 p+ d/ H3 ?sGC，肺动脉高血压的一个靶点，拜耳的药都已经IIIb了。也没啥好说的了。1 G u0 @: V2 U% E0 S
: R, o- }0 A- p4 O; iBACE：罗氏和merck其实都在研。罗氏的自爆了，merck继续，进III期，针对的是阿兹海默。
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$ K( ?6 @! h% F i8 t8 iAMPA 治头痛的，II期，礼来。
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- R) T- r/ n( V3 ? W' w后面的吐槽不动了。。。咱们套用同理可证吧。2 ]( `2 Q' g- P! y; o6 h
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看完上述的解读，大家基本有个想法了吧，还是抄，只是现在抄的比较超前了，除了国外已经上市的重大品种，我们现在提早抄，人家在临床阶段看上去还不错咱就赶紧。如果业界不知道到底做啥才算1.1，那么现在国家告诉你，要赶在别人上市前，外加，填补空白。
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抱歉抱歉，现在自打SFDA改名为CFDA后，已经去中国化全面米国化了，人家现在都不叫1.1了，叫做First in Class，顾名思义，我是第一个能治某病的药，填补治疗空白，从而跟MeToo我二药（改良升级现有的药物为主）以及仿制药（百分百复制）区分。( o3 b! u0 E \4 u
6 w" {. c4 x& w0 k- w U# P' ?但我个人觉得还是有两个风险，首先是速度，如果人家先上了，这个First in class就没了，尤其是我们天朝的注册速度不是一般惊人的龟行，所谓绿色通道也就是100个工作日和120个工作日的区别，先去吐个血。再来是侵权，无论sipo中国知识产权局如何歧视外国人，总归我们还是入世了，药厂如果现在做临床，那么对应的专利早在3-6年前就已经入中国了，当然，可以玩无效诉讼，可以把权利要求写得量身定做奇窄无比，但这真心是自欺欺人，不是长久之计。
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《生物药篇》* s C& w/ D* V+ {" j
- [3 }" {$ j. s# b2013年新增课题：恶性肿瘤，心脑血管，神经退行，糖尿病，精神病，自身免疫，耐药菌，肺结核艾滋病肝炎等五种传染病“（于是我也无耻的抄一次）7 K# Y3 M7 q Q
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2014年新增课题：新型抗体（抗体偶联药物、多功能抗体、复合抗体等），新型疫苗，联合疫苗及疫苗佐剂，多肽，凝血因子等基因工程药物，基因治疗与核酸药物，干细胞药物(Out off shelf，注)，生物类似药（SBP）等。（注：有个很恶心的英文，疑似out of shelf才对，反正含义不明，求高人指点）% l( h: P" c9 P" q- W
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2015年新增课题（顺序被我调整后）：抗体【新结构抗体、双特异抗体、抗体偶联药物】，疫苗【新工艺制备新型疫苗，联合疫苗及治疗疫苗等，缺了佐剂，重提了2012年的治疗疫苗】，多肽药【全新结构蛋白及多肽药物】，【总算不提基因治疗和干细胞，核酸疑似给并去上面化学药了，特别中国特色】，生物类似药。
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点评：抗体药继续是王道，这个是最好抄的，而且就算照抄也能当一类新药（当然多少得改一点点，该一个氨基酸也叫改哦），因为生物药不存在1.1。终于不说啥多功能抗体了，多功能抗体跟抗体偶联药物和多价抗体是重复的，而且多价抗体（复合抗体这个说法比较恶心人）里头，其实最实在的还是双抗，其他三四五六抗都还是概念，实用性不强。
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% Y% O4 E/ ?! c" T s. s终于说新结构抗体了，你可以理解成现有抗体的简略版。抗体药在英文又叫做大分子药物，以和化学药所具备的小分子药物特性相区别。成也萧何，败也萧何，分子大了是稳定了，也不会随便被当作异物随便清除了，但问题是通过不了血脑屏障，并且目前只能静脉给药，不能口服，非常不便。所以，下一代的抗体药会在目前的大分子基础上改装，尽量轻装上阵，保持稳定不被排异的同事，争取开发新的给药或者突破血脑屏障，或者可以突破细胞膜，攻击细胞里面的靶点，扩大应用范围。
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但注意的是，抗体药跟替尼tinib类化学药本质上没太大区别，疗效上也很难说孰优孰劣，目前只能针对膜（受体）蛋白以及分泌蛋白，进不去细胞过不了血脑，可供选择的靶点非常有限，能做的都给tinib做完了，所以才会像玩积木似的弄了个双特异和抗体偶联药物。一方面虽然能提高药效，但另一方面变相副作用也会变大，而且原来能做的，现在也就只能加强，原来的漏网之鱼，现在不见得能被锁定，因此，改良组合现有的抗体药，做双抗和偶联，不是一个非常有前途的做法，但现阶段是个噱头，有一定搞头，关键是够快，你可以理解成生物版的复方药。0 u6 I; d5 f* X; ]' P( |, n
; o* k5 \5 f/ j0 j关于疫苗，所谓新工艺制备新型疫苗，我想主要是说鸡胚的替代法，之前我在禽流感系列解释过，目前流感疫苗主要靠蛋来生产，没蛋就完蛋，而且产能低下急需改进。联合疫苗没啥好说的，谁都想少打几针，宠物疫苗都5联6联了，为啥人还得一根一根来。ps，阿三哥都早就出了五联六联苗，一针搞定。只能说我们万恶的注册制度啊。。。。。。
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最后，治疗疫苗，超前，太超前了。CFDA已经不能望及卫生部和发改委的项背了。从现行的注册管理办法，CFDA可是从头到尾都没有这个概念的。研发没关系，临床前也没人管得着，到了临床批件这事儿咋办？必定给卡住，沟通，非常需要沟通。Ps，发展改革委、财政部、工信部、卫生部四部联合还组织了一个《蛋白类生物药和疫苗发展专项通用名化学药发展专项》给钱更狠，还声明不要跟这个重大专项重复，这是多给一个机会和希望的用意吗。。。。
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多肽药也没啥好说的了，改版的精简后的抗体药其实也能算多肽药。当然这里估计还是在说凝血因子之类的。再吐一个槽，伟大的CFDA可是把胰岛素归为化学药的，而胰岛素类似物好像是归入生物药（这感觉就是同胞兄弟，一个是人，一个非人，还真成杂交了。。。）。。。然后miRNA也给归去化学了。。。。很好很强大。
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基因治疗和干细胞，谢天谢地总算不提了。干细胞目前市面上以骗局为主，没几个能用的。很简单，如果拿别人的干细胞或者干细胞株做成的批量产品，植入体内都会排异，跟异体移植一样。如果是用自己的做，那就是一个治疗方法而不是一个药物了，因为每次都要订制。所以注册管理起来很尴尬，本着省去麻烦的原则，我相信短期是没盼头的了。
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% O/ u# j0 m+ L3 M- O& K" z5 h! r生物类似药，呃，不予置评了。。。。估计在说胰岛素类似物之类的，我也想不出别的了。等赛诺菲（来得时，2015专利到期）和礼来（优泌乐，2013已经过期）的专利过期外加监测期过期就是了。。。。。。
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所以，这个领域的风险依然是专利侵权和研发速度。还有一个更重大的困局，CFDA的注册法规的严重滞后，许多新的治疗方案，如DNA疫苗，治疗疫苗等，都只能是个科研概念，再加上生物制品统一中央管理，比化药的审批还慢，还得批签发，很难迅速获得临床批件。麻烦四部六堂什么的好好坐下来开个会，赶紧革新一下注册和相关的指导。1 c5 @* c% k; @+ ]9 J/ o$ t
) Q- M2 I4 ]" R$ B) x5 S《中药篇》
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（对不起，本人最不在行这个，略过）7 V2 s& e1 Q4 ]; x) I$ N/ K
R( i I7 e R$ O5 I/ T) M% T/ D2013年：无中药: _2 X7 L ?+ z! `
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2014年新增课题：找新药，复方，国际化，注射剂安全评价，上市后评价等 （重点在前期和后期，不咋涉及临床）
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2015年新增课题：支持搞临床（反攻临床）。- D; A5 }7 c$ J; t5 F! Q6 @$ }; D
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《平台篇》" E9 s/ A* D7 ?! X8 E0 Y
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2012：新药临床评价研究（GCP）技术平台，针对10个重大疾病 X2 Z5 e7 O1 i) E, W# M
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2013：无平台，在技术篇里头狂提xxx组学) ~8 \ }7 @- s) q3 m% A+ @) Z
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2014：重点在园区，又一轮圈地运动，2012 还独立一个园区/孵化器篇，这个好歹跟含义不明的平台合并了。
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2015：无平台。1 n z, }0 M. e! x1 C
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《技术篇》4 i) r k' E# h7 M9 i* C- T3 F! F
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2013：xxxx组学（自己脑补吧）
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2014：瞄准国际技术前沿，开展有助于解决瓶颈性问题的关键技术和具有战略作用的培育性技术研究。包括生物学技术研究，制药工艺创新，大分子药物摄药、释药工艺技术研究等。（说了跟没说一样）。3 I4 k" L- t9 b8 j# l0 ^
/ O2 ?0 O% Y6 b Y2015：瞄准国际技术前沿，开展有助于解决瓶颈性问题的关键技术和具有战略作用的培育性技术研究。包括提高药物成药性的核心共性技术，基于细胞药物等筛选模型以及针对细胞内靶向药物的成药性评价技术，效应生物标记物研究基础上的转化药学技术等（句首发语词一样，后面总算说到电子了，稍后解释到底是些啥）。7 B# W* `% n: c9 k; K n- _
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点评：这个我想说几句。基于细胞药物等筛选模型，以及针对细胞内靶向药物的成药性评价技术，听起来玄乎，我的其中一个理解/解读是，用干细胞诱导组织分裂，以获得比较正常的或者有某些特定缺陷的组织细胞，以及直接从病人身上去样本做原代细胞培养乃至建立永生化细胞株。从而，在这些最直观的疾病/健康细胞模型中，去检验药物的效果和安全性评价。! K c5 n) ?" [5 q/ S4 G: [
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但问题很多，主要一个是伦理问题，还有一个是样本量要多大才算行，以及成本非常高，还有就是这类细胞培养都有癌变的潜能。欧洲药监局有针对类似的平台提出过一些期望，也有不少外国公司在努力，但这毕竟跟做免疫组化的组织芯片不一样，设计的技术风险和评估标准复杂很多，而且药监部门不见得买账（在某些不适宜进行临床试验，比如炭疽或者没有足够临床数据的情况下作为替代品），开发这样的平台，可能对于研发，尤其是早期研发的意义更大一些，而作为临床试验替代品的应用前景有待商榷。: h! q# j9 L7 f1 d: J9 W* Q; T
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效应生物标记物，这个比较靠谱也比较不靠谱。其实就是开发某些特定的分子标记物biomarker去评价某个药的疗效，比如降胆固醇降血糖的，对应的标记物就是胆固醇和血糖。不过对于成因复杂的疾病，还有一些作用机理比较特别的靶向药物，并不容易寻找到一个靠谱的评价药效的分子。并且，这类分子标记物往往有很强的专一性，可能只能用在某个化合物，别的化合物即使是同一个疾病也不见得有用。
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. {5 C% M5 O- Z: B H( z1 c+ [那么，如果不是跟新药，尤其是first in class的新药研发联合进行，就没啥意义了。市场意义不是特别重大，主要还是研发层面，临床方面，有可能为一些靶向药品的使用有指导意义，但话又说回来，基本上上市了的靶向药如果需要进行生物标记物监测的，都已经配全了。。由于还是为研发定制的，确实需要国家砸钱才有人做，而且建议和靶向新药配套做。
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9 u' q; E: m, [/ q- T总结一下，我个人认为，目前的这些所谓新增课题，总结起来就是好高骛远:) N$ ?: Z1 x: {% |/ Y: @& N# Q9 |' q
5 R5 ?) b) [: w. L$ }: h+ X% `“好高”表现在化学药的First in Class的定位，给出的靶点大部分都是外国在研到III期临床阶段的或者大热门，已经输在起跑线上了，不是说我国的优秀企业和科研人才找不到好的候选化合物，只是这玩意儿真的就是个“一”，还是那句话，出名要趁早。$ g9 s8 Q1 Y- i. C; A$ g* _: A
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“骛远”表现在生物药和平台上，太过超前（比如治疗疫苗和药筛平台细胞内成药性评价等），与CFDA现行的注册制度存在衔接问题，就算项目做出来了，上不了临床拿不到批件，有意思吗。
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最后的最后，我是一个俗人，所以我要说说钱。这一百几十万的投入期盼有以上巨大的产出，无疑是个买大乐透的心态。% P- @5 I; J' G2 C6 Y$ n0 A# U$ w
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不过至少有一个好处，学院里头的教授，需要看看具体的东西，现在国家给了，他们渐渐就会明白，如果真的想做成成果转化，一开始就得慎重选题，基础研究和应用研究是两码事。对企业也有些启发，总是难免拾人牙慧的，那么就趁没被唾沫星子淹死之前早点捡。
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6 |; w4 I1 Z Z以上解释了一些看起来比较玄乎的东西，希望对大家有用。如有疏漏，请先包涵再指正。 |
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发表于 2014-3-27 13:00
