三篇Cell子刊证实基因编辑的安全性

坤明

时间：2014年7月10日来源：生物通
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& z+ y5 k! P: R) X, p生物通报道：对干细胞进行基因编辑，是近年来出现的新兴技术。这种技术有着巨大的医疗潜力，但它们的安全性也引起了许多人的担忧。人们担心基因编辑会降低干细胞的稳定性，使它们更容易突变。本期Cell Stem Cell杂志上发表的三篇文章告诉我们，这样的顾虑其实是没有必要的。
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美国Salk研究所、中科院生物物理研究所和华大基因进行合作，在疾病特异性的iPSC中进行了靶向性的基因矫正。他们发现，这种基因编辑对全基因组的突变负荷影响很小。
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' R# N1 `7 J* E& S2 b3 c7 p“对干细胞DNA进行精确编辑，大大加速了人类疾病和细胞疗法的相关研究，”Salk研究所的Juan Carlos Izpisua Belmonte教授说。“要将这种技术应用到临床，就需要先确定干细胞被编辑之后的安全性，比如干细胞基因组的稳定性和突变负荷（mutational load）。”! h! S+ {8 L  B5 o3 n

( ?. K+ }2 q. o- v更改活细胞的DNA序列主要有两种途径：通过病毒载体将新基因送入细胞，以替代相应的DNA序列；或者使用TALEN、CRISPR/CAS9等核酸酶系统在特定位点切割DNA，让细胞的天然修复机制将新基因粘贴上去。（延伸阅读：Nucleic Acids Research：提高基因组编辑效率的新方法）
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* d/ U: `" p% |此前，Belmonte实验室曾率先使用改良版腺病毒载体HDAdV，矫正镰状细胞病的致病突变，镰状细胞病是世界上最严重的血液病之一。他们通过HDAdV将干细胞中的突变基因替换为正常基因，这样的干细胞理论上可以输入患者骨髓，帮助机体生成健康的血细胞。不过在临床应用之前，需要明确基因编辑是否会带来细胞突变增多甚至癌变的风险。
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7 `( H7 v' z' {# f. x  }& m. V! ~+ m为此，研究人员分别通过HDAdV和TALEN矫正了镰状细胞病的iPSC，并对这些细胞进行全基因组测序。他们发现，细胞在基因编辑之后，随机突变的水平依然较低，和未经编辑的细胞差不多。
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5 o) g3 A+ V$ ~8 @: \) J4 T6 O; `: aCell Stem Cell杂志上同期发表的另外两项研究验证了上述结果。Johns Hopkins大学的Linzhao Cheng和Zhaohui Ye领导团队，通过全基因组测序分析证明，对人类iPSC进行CRISPR/Cas9和TALEN编辑具有很高的特异性。而哈佛大学的Kiran Musunuru等人则发现，CRISPR-Cas9 和TALEN靶向编辑之后，人多能干细胞中的脱靶突变发生率很低。- w4 v( y% v, }0 w2 R4 F2 R' ^+ O: h
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这三项研究相互补充和印证，证实了基因编辑技术在干细胞治疗中的安全性。值得强调的是，这些结果并不意味着这种干细胞治疗不存在风险，而是说编辑过程不会降低干细胞的安全性。
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坤明

Targeted Gene Correction Minimally Impacts Whole-Genome Mutational Load in Human-Disease-Specific Induced Pluripotent Stem Cell Clones' Y8 @5 J  I2 i: T+ z; k4 d7 r

7 W) z( N0 Z3 J0 XWhole-Genome Sequencing Analysis Reveals High Specificity of CRISPR/Cas9 and TALEN-Based Genome Editing in Human iPSCs
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) ?+ z6 |5 G; N" Y4 u: E$ l( aLow Incidence of Off-Target Mutations in Individual CRISPR-Cas9 and TALEN Targeted Human Stem Cell Clones Detected by Whole-Genome Sequencing  k; G; w: X4 l

Damon-Salvatore

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