本帖最后由 细胞海洋 于 2014-9-13 18:02 编辑 . g" n# i7 n; c
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轰炸与肿块 ——癌干细胞学说的起源
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1945年8月，美军向日本广岛和长崎投掷了两颗原子弹。然而在这一次悲剧中，大多数人并非直接死于轰炸，也没有在前五天内死亡，而是在大约16天后死于辐射综合症(radiation syndrome)。于是在20世纪40年代至60年代，全世界的科学家都想更清楚地了解辐射综合症。人们发现辐射对身体造成的伤害主要是在造血系统(blood-forming system)。 
有一个著名的实验：当辐射小鼠时，如果事先在小鼠任何一块骨骼前放置一块铅盾(lead shield)，小鼠都不会死于辐射综合症。后来科学家指出，受影响的是骨骼中的细胞；骨髓中有基本的细胞。人们把未受辐射的小鼠的骨髓转移到受辐射的小鼠身上，就能救活被辐射的小鼠。当他们移植骨髓时，用放射性标记和有限稀释定量的方法，他们发现骨髓中有许多细胞都来源于同一个细胞。同时，在这些接受骨髓移植的小鼠的脾脏中发现了许多肿块，移植的细胞数量越多，脾脏中的肿块也越多。一定存在一个单细胞使髓红样细胞增加，每一个肿块都产生于一个单一细胞。这就是干细胞生物学的起源。虽说最早形成的成体干细胞概念可以追溯到18世纪人们对组织与器官再生现象的观察，但直到此时，人们通过这种脾集落形成实验（colony-forming unit-spleen）第一次完成了对造血干细胞定量的研究。血液中确实含有一种细胞，当它分裂时，至少产生一个跟母细胞完全相同的子细胞，这就是干细胞唯一的定义。 
无论一个干细胞是发生对称分裂(symmetric division)还是非对称分裂(asymmetric division)，它都会以自我更新(self-renewal)的方式进行。当它对称分裂时，它产生两个与自己相同的子细胞，从而扩大自身的数量；当它非对称分裂时，它产生一个与自己相同的子细胞和一个与自己不同的子细胞，与自己相同的子细胞保证了自身数量不受削减，与自己不同的子细胞则会分化(differentiate)成机体所需的各种各样的成熟的终末细胞(end cell)。 
癌干细胞学说与干细胞的理论相伴而生，而且事实上，人们在肿瘤领域早期的一些观察也支持这一学说。这里我可以举出三点：①肿瘤通常可以被认为是起源于单细胞，但是肿瘤组织中的细胞却是异质性的(heterogeneous)。②通常需要移植大量的肿瘤细胞才能在体内形成一个肿瘤。③肿瘤中只有一小部分细胞能在体外形成克隆。因此，人们愿意相信在肿瘤中确实存在这样一种细胞，它们具有自我更新能力并且可以产生异质性的肿瘤细胞。 
人们很快在体内血液系统中发现了癌干细胞的克隆和分化现象，并且随着造血干细胞标志物的发现和细胞分选技术的成熟，在20世纪90年代，人们终于分离纯化到了癌干细胞并在免疫缺陷小鼠上验证了癌干细胞的真实性。John Dick在急性粒细胞白血病(AML)患者中分离纯化了CD34+/CD38-表型的AML细胞，将这类细胞接种于NOD/SCID小鼠，可以产生类似人类的白血病，而CD34-/CD38+表型的白血病细胞却不易形成肿瘤，因此推测CD34+/CD38-表型白血病细胞是AML干细胞。进入21世纪后，人们在实体瘤（最早是在乳腺癌和脑瘤）中同样分离和验证了癌干细胞，彻底宣告了癌干细胞时代的到来。 如何在肿瘤组织中界定癌干细胞，以及用什么样的实验模型来验证癌干细胞的真实性，一直是这一领域的难题。癌症是数量庞大的不同疾病的统称，针对不同种类的癌症和不同病人，我们要想找到癌干细胞的标志物，必须用一套行之有效的方法进行验证。只有经过切实的验证，这种癌干细胞标志才有可能成为潜在的治疗靶点。验证方法是一切问题的关键。不管目前的细胞分选和在体追踪技术有多么精准和炫目，诚如John Dick发表在2014年3月《Cell Stem Cell》的一篇综述所说，在体连续成瘤能力才是验证癌干细胞的唯一标准。方向与方法是明确的。 
克隆演化学说与癌干细胞学说是解释癌症起源的两大主线。克隆演化学说强调细胞随机获得累积突变而具备持久增殖的能力，而癌干细胞学说强调肿瘤组织内的层级性——只有极少数的原初突变细胞才具有持久的增值能力。不过我们必须认识到，两种学说并非互不相容。克隆演化学说可以是建立在癌干细胞学说基础上的。我们可以说，细胞通过自然选择（克隆演化学说的支持者，通常都是达尔文主义者）而具备广泛增殖的能力，这个细胞就成为了癌干细胞。而这种自然选择，可以建立在多种组织生态复杂性因素的任何可能因素之上。克隆演化学说的核心，就是“变化”。癌干细胞的基因型和表型在癌症演进过程中也是不断变化的，它唯一不变的特征就是广泛的自我更新能力。很多治疗方案只是给癌干细胞提供了另一种生存和增殖的方向。所以，我们一方面相信癌干细胞学说在解释癌症起源问题上的合理性，另一方面也要意识到，癌干细胞具有复杂的基因多样性，这在治疗方案的选择上尤其需要注意。 
在此前的一系列文章中，我已经将劳斯、克努森、瓦穆斯、毕晓普、温伯格等人的贡献讲述一过；而这篇文章又将癌干细胞学说进行了阐释。至此，关于癌症起源的故事可以告一段落。 
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发表于 2014-9-13 16:45
怎么下不下来
发表于 2016-2-27 21:01
