Nature挑战教科书，揭示血液真实起源

坤明

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生物通报道  一个为期7年的研究项目开发出了一种组织干细胞条码和追踪系统，揭示出了从前未被了解的有关正常血液生成的一些特征：来自波士顿儿童医院哈佛干细胞研究所科学家们的新数据表明，出人意料，我们每天生成的数十亿血细胞并非是由造血干细胞，而是少一些多能性的后代细胞——祖细胞所产生。研究人员猜测，血液源自于不同的稳定长寿祖细胞群，它们负责生成了特定的血细胞类型，而造血干细胞有可能是充当了至关重要的储备库。$ N- Z; r/ M& J  g& e0 r. [* ~

  T! X9 g, e0 B这项获得美国国立卫生研究院(NIH)院长创新奖(NIH Director's New Innovator Award)支持的研究发表在10月5日的《自然》（Nature）杂志上，表明祖细胞有可能与造血干细胞一样有价值，适用于血液再生治疗。$ K3 o" T. w  T" k3 N. L( `6 ^
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这项新研究向长期以来教科书中读到的内容：造血干细胞维持了血液的日常更新提出了挑战。以往人们根据骨髓移植后造血干细胞在重建血细胞群中起重要作用而得出了这一结论。但由于缺乏工具来研究正常情况下的血液形成机制，没有人能够在不做移植手术的情况下追踪血细胞的起源（延伸阅读：5篇Blood论文提出全面的血细胞“路线图” ）。
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5 ]* T& [4 m& e波士顿儿童医院科学家Fernando Camargo博士和他的博士后研究人员孙建龙（Jianlong Sun，音译）博士，利用一种生成小鼠所有造血干细胞和祖细胞DNA独特条形码的工具解答了这一问题。当标记细胞分裂时，所有的后代细胞都拥有相同的条形码。这一生物存储系统使得能够确定用来生成血液的干/祖细胞数量以及它们存活的时间，并解答了关于个别血细胞来源的一些基本问题。+ [2 G  ~6 g- _6 [" \* v# H

3 j. U+ l% t* ]5 C$ y" c. `孙建龙说：“以往从未有过如此强大的一种实验方法，使得人们能够在不做移植手术的情况下探究机体内成熟细胞类型之间的谱系关系。我们现在通往的其中一个大方向是，重新审视整个血细胞层级，看看当我们使用这一内部标记系统时当前知识的真实性。”
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Camargo说：“过去人们曾尝试利用病毒来标记血细胞，但这需要将这些细胞取出体外，感染并再次移植它们，引起了许多的问题。我想找到一种方法来标记体内的血细胞，我获得了一个最佳的点子：利用称作为转座子的可移动遗传元件。”! A! ], @! x; [) g) b

: {$ Z7 F# ~8 [+ m转座子是一种当暴露于转座酶（transposase）下时，可以跳跃至DNA中随机位点的遗传密码。Camargo的方法利用了一种特殊的转基因小鼠，它们的所有血细胞中都具有一个来源自鱼类的转座子。当将小鼠暴露于转座酶下时，每个血细胞转座子均改变了位置。转座子移至的DNA位点充当了细胞的条形码，当在几个月后取得小鼠的血液时，可将具有相同转座子定位的细胞与它的祖先细胞联系起来。
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Camargo和孙建龙花费了7年的时间来开发这一转座子条码系统，这是Camargo毕业后在Whitehead生物医学研究所启动自己的实验室时开启的首批研究项目之一。在经历三年的挫折后孙建龙加入到了这一项目中，其完成了一个实验创举得到了Nature论文中的这些结论，包括许多的干细胞或祖细胞如何促使小鼠血液中一些免疫细胞形成的数据。4 m2 T( g( m0 ?0 w
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在解答出非移植条件下血液生成的问题之后，研究人员现正计划探索他们的条形码工具的更多应用。
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  C) `, h- B" S0 s: {& a孙建龙说：“对于能够利用这一工具来条码及追踪从衰老到正常免疫反应一系列条件下，不同干细胞或祖细胞的后代细胞，我们也感到非常兴奋。我们首先将这一技术用于了血液分析，这一系统还可以帮助解答有关实体组织细胞群的一些基本问题。你可以设想一下，能够观测肿瘤的进展，或是识别出从肿瘤处脱落，现正在血液中循环的癌细胞的精确起源。”* a0 }4 w+ J) |+ t2 p5 c

1 B1 {+ K  A( G4 p. s“我认为其不仅对于血液领域具有重大的意义，还可以改变人们观测干细胞和祖细胞关系的模式。我们从该领域其他专家那里得到的反馈太好了。这真是一项开创性的技术，”Camargo说。% K8 A$ g( T$ {$ {9 s7 I
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（生物通：何嫱）
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坤明

Clonal dynamics of native haematopoiesis. t2 c3 _8 \( H; x: o0 a% x& `

) N2 a# e* v0 o2 IIt is currently thought that life-long blood cell production is driven by the action of a small number of multipotent haematopoietic stem cells. Evidence supporting this view has been largely acquired through the use of functional assays involving transplantation. However, whether these mechanisms also govern native non-transplant haematopoiesis is entirely unclear. Here we have established a novel experimental model in mice where cells can be uniquely and genetically labelled in situ to address this question. Using this approach, we have performed longitudinal analyses of clonal dynamics in adult mice that reveal unprecedented features of native haematopoiesis. In contrast to what occurs following transplantation, steady-state blood production is maintained by the successive recruitment of thousands of clones, each with a minimal contribution to mature progeny. Our results demonstrate that a large number of long-lived progenitors, rather than classically defined haematopoietic stem cells, are the main drivers of steady-state haematopoiesis during most of adulthood. Our results also have implications for understanding the cellular origin of haematopoietic disease.* k, p. ^2 ]( `. o" d/ u& a

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希望之光

的确是一项好技术，就是没有完整的论文让我们学习一下

naturalkillerce

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# G0 K: n5 ]: x& CClonal dynamics of native haematopoiesis. J3 T: I2 y! m8 L$ @
Sun J1, Ramos A2, Chapman B3, Johnnidis JB4, Le L2, Ho YJ5, Klein A6, Hofmann O3, Camargo FD1.$ @7 c7 q7 u2 K0 K+ S; n
Nature. 2014 Oct 5. doi: 10.1038/nature13824. [Epub ahead of print]
' d  i4 I: o1 i8 ~1 j" |) E* h' R- Dhttp://www.nature.com/nature/jou ... ll/nature13824.html