Nature：抗巨噬细胞治疗后的肿瘤转移风险

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3 H. B2 r3 _  p5 e' p/ P抑制巨噬细胞的活性可能有助于延缓癌细胞的扩散。但是，对小鼠所进行的研究结果表明，在停止抗巨噬细胞治疗后，这些免疫细胞可以促进肿瘤的快速进展，加速可导致患者死亡的肿瘤转移速度。: P) Q1 U8 W& f" ~3 N
巨噬细胞是我们机体内防御病原体入侵的关键一员。此外，它们还参与器官发育、重组、愈合以及疾病发生等重要过程。肿瘤组织内也存在巨噬细胞，其中，它们似乎通过若干生物学机制，发挥着支持肿瘤进展及扩散的作用。这为抗肿瘤药物的研发提供了一个新的思路：药物可以通过促使巨噬细胞死亡、阻断其渗入肿瘤细胞或者减少其促进肿瘤发生的功能，来发挥抗肿瘤的疗效。Bonapace等人报道了他们针对小鼠所进行的研究发现：尽管持续阻断巨噬细胞的功能可以抑制肿瘤进展，但是，一旦此类治疗停止，将促进其快速重返肿瘤细胞，以出乎意料的速度加速肿瘤转移。& _. M" [& x6 e2 G
单核细胞是循环系统内巨噬细胞的前体，在从血液循环进入肿瘤细胞后，单核细胞分化成为巨噬细胞。单核细胞聚集和分化形成肿瘤相关巨噬细胞的过程，是由肿瘤或其转移灶释放的信号分子来调节的。其中之一是C-C趋化因子配体2（CCL2），一种吸引表达CCL2受体的单核细胞的蛋白质，该受体被称作CCR2。如果阻止CCL2和表达CCR2的单核细胞的结合，可以抑制巨噬细胞进入乳腺癌小鼠模型体内位于肺部的转移灶，从而延缓肿瘤转移，延长小鼠生存期。在人体内，CCL2的高水平表达及巨噬细胞渗入肿瘤细胞的数量，与某些癌症类型较差的预后呈现相关性，这其中就包括乳腺癌。由于肿瘤转移至机体重要器官，常常是造成癌症死亡的主要原因，因此，阻止CCL2可能会成为一个对抗乳腺癌、乃至其它类型肿瘤转移的有效方法。( a. @9 A! a0 n# h
Nature：抗巨噬细胞治疗后的肿瘤转移风险
7 F$ R. y' d8 `4 rBonapace等人采用一种针对CCL2的中和抗体，来抑制乳腺癌小鼠体内的CCR2蛋白活性以进行研究。与之前的研究结果一致，抑制CCL2可以降低巨噬细胞进入肿瘤细胞的数目，从而减少乳腺癌肺部转移与进展的发生（图1）。研究者观察到，在抗CCL2治疗期间，循环系统内来自原发肿瘤、可最终到达肺部的癌细胞有所减少。这表明CCL2中和治疗法对原发肿瘤有直接影响，这有可能是通过巨噬细胞对肿瘤组织内的血管生长及特性的调节功能来发挥作用的——血管壁肿瘤细胞想要转移到远处器官过程中，遇到的第一个阻碍。但是，该治疗方法也有可能对新发转移灶的形成及生长产生影响，例如，可通过抑制巨噬细胞产生血管内皮生长因子（VEGF-A）来发挥作用，这是一种刺激肿瘤内血管生成的蛋白质。
, \( ]. v/ }8 m; s( Y8 F9 x5 V9 |' L然而，不久之后，研究者就有了新的发现：一旦中止抗CCL2治疗，将会加速肺部转移及死亡的速度（图1）。在抗体治疗仅仅中止10天时，他们就在小鼠血液循环内观察到了异常增加的癌细胞及单核细胞，这与单核细胞快速渗入肿瘤细胞，以及转移灶肿瘤增速生长具有相关性。这些促进肿瘤转移的效应，至少在一定程度上是由于具有生长促进作用的单核细胞聚集到肺部所产生的，因为，在进行CCL2治疗后切除原发肿瘤，同样会导致转移增加，尽管血液内的癌细胞数目较少。# o7 g7 B, V  b9 c8 e( j# T7 t2 W
图1 抗巨噬细胞治疗后的单核细胞反弹现象。a. 原发肿瘤内的巨噬细胞与肿瘤生长和远处器官癌转移有关。（巨噬细胞由单核细胞分化而来，单核细胞产生自骨髓。）b，Bonapace等人证实了之前的研究结果，当乳腺癌小鼠接受抗CCL2抗体治疗后，阻碍了单核细胞从骨髓处释放以及巨噬细胞渗入原发肿瘤，从而减少了肺部转移灶的形成。C，但是，研究者也发现，中止抗CCL2治疗后，很快会出现骨髓大量释放单核细胞进入血液，在转移灶内进一步分化成为巨噬细胞。这一过程似乎是由巨噬细胞产生的生长因子VEGF-A，以及信号分子白介素-6（IL-6）介导的。
7 h' R2 m! q! M因此，问题来了，停止抗CCL2治疗后，单核细胞是如何重返肿瘤转移灶的呢？Bonapace等人认为，其机制可能在于小鼠接受治疗后，肺部的CCL2水平提高。尽管造成这一现象的原因，有可能是CCL2和中和抗体之间结合得更加紧密。但是，临床证据表明，接受人抗CCL2抗体carlumab治疗的患者，在输注抗体仅仅一周后，就可观察到其体内急剧上升的CCL2数目。此外，这些发现还表明，靶向针对CCL2的药物还有可能触发促进CCL2生成的反馈机制。在这种情况下，停止抗CCL2治疗可能会快速产生高水平的自由CCL2，进而促进单核细胞聚集到转移灶。( T0 u  L1 ^& B1 D! ^' }
另一种机制可能与抗CCL2抗体的作用模式有关。系统中和CCL2并未破坏骨髓产生单核细胞的功能，而只是阻断其向循环系统迁移。Bonapace等人观察到，在抗CCL2治疗期间，小鼠骨髓处聚集大量单核细胞，停止治疗后，单核细胞被释放，导致血液、肺部及肿瘤组织内单核细胞的聚集现象。因此，治疗后的CCL2及循环系统内单核细胞反弹现象，可能共同促进了巨噬细胞向肿瘤转移灶的渗入过程。一旦大量聚集，似乎就是巨噬细胞通过产生VEGF-A来发挥促进肿瘤转移的作用了，的确，动物实验已经证实，在停止抗CCL2治疗后，通过药物阻止VEGF-A的生成，可以使肿瘤进展处于正常速度（而非加速）。
8 M& P# W2 k4 T6 E0 O目前，抗巨噬细胞治疗已经被应用于癌症患者进行研究，但是还没有获得批准应用于临床。尽管carlumab在之前的临床试验中，未显示具有抗肿瘤作用，可能是由于其未能与患者体内的CCL2紧密结合，其它许多特异性针对巨噬细胞的靶向药物已经进入研发阶段。其中，大部分是抗体，或者可以抑制集落刺激因子1受体（CSF1R）活性的小分子抑制剂。CSF1R是一种控制巨噬细胞分化及存活的信号受体。然而，抗-CCL2抗体可以将单核细胞限制在骨髓，阻止其聚集至肿瘤，抗CSF1R抗体主要发挥降低单核细胞（及巨噬细胞）数目的作用，因此使得治疗后不再会发生肿瘤内单核细胞反弹现象。) v+ B6 W) w1 p5 I! m+ R
尽管如此，肿瘤内巨噬细胞的减少，可能会刺激肿瘤内另一种免疫细胞——中性粒细胞的增加。这种由于巨噬细胞减少，而出现的肿瘤内中性粒细胞增多的现象，可能会使小鼠体内肿瘤进展过程恢复，甚至加速。降低巨噬细胞的药物，是否同样会使癌症患者体内产生此类补偿性的反应，还需要进一步研究才能知道。" V6 b. u! P7 S
巨噬细胞可以抑制免疫系统内T细胞的抗肿瘤作用，因此，其在肿瘤内短暂的减少，可能会增加促进T细胞介导的抗肿瘤反应，这正是免疫治疗的设计思路。另外一个很有前景的方面是，对巨噬细胞“重编程”，将其促进肿瘤作用改变成抗肿瘤效应，这可以通过释放其杀死肿瘤细胞的能力，或者将肿瘤抗原呈递给T细胞来实现。
. b  ^7 `3 ?+ _" N9 }5 b" ?Bonapace等人的发现，从治疗前景及可能的弊端两个方面对抗巨噬细胞治疗肿瘤这一方法进行了叙述。靶向针对巨噬细胞研发而来的抗癌药物越来越多，同时该抗癌机制中越来越多的复杂性和多样性的存在也被逐一发现。当与其它抗癌治疗联合应用，以及/或者当其功能可以人为控制，仅仅发挥抗肿瘤的免疫反应时，这一新兴的抗癌疗法应该会是人类与癌症的长期斗争过程中一个有效的方法。
4 M1 ^1 ]" ?+ |' ?6 |4 B) D. [1 K原文检索：
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