小车（CAR-T）越滚越快

bleachmen2

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9 x: X# u9 p9 j8 |来源：美中药源 2014-11-26 14:16
/ d$ l! k7 e( ^* |$ k) u/ G【新闻事件】：今天Juno Therapeutics的CAR-T药物JCAR015获得FDA突破性药物地位，用于治疗复发性/无应答的B细胞急性白血病。同时，强生也匆匆搭上这趟小车，和肯德基的生物制药公司Transposagen建立战略合作关系，共同开发CAR-T药物。CAR-T（正好是英文“小车”的意思）真是越滚越快。" f7 w7 ~8 X- a2 h) l* A- A0 ~( ^5 w

2 o$ S, A! [" I【药源解析】 CAR-T是历史上少有的真正创新药物。其原理为把病人的免疫T细胞在体外通过生物技术改造，令其识别肿瘤细胞表面的抗原。然后把这些细胞输回给病人，达到识别、杀死癌细胞的治疗效果。
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, u% Y/ c- F$ E" k0 I目前这个领域竞争十分激烈，诺华是领头羊。其CD19识别CAR-T药物CLT019在一个复发性/无应答B细胞急性白血病的临床实验中达到90%的完全应答率。六个月的无进展生存率67%，总生存率78%。最长的应答达到两年，而这类病人通常只有几周的生命。制药工业就需要这种能把生存期单位从“星期”改成“年”的药物。这种大幅度的改善生存期，而且应答率如此之高闻所未闻。6 F5 G. R$ b( K2 m
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正是这么强大的疗效引无数英雄竞折腰，大公司纷纷和CAR-T小公司建立合作关系。Bluebird Bio和赛尔基因，Adaptimmune和葛兰素史克今年分别建立合作关系，诺华则收购了CoStim。选择单干的小公司IPO也非常耀眼。在生物股处于相对低谷的情况下，Kite Pharma今年6月IPO募集1.3亿美元，Juno则在前几天成为历史上最成功的生物技术IPO，共募集3亿美元。9 [6 t; ^6 V5 Z8 X5 P. o

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- d/ p$ {& I* m" G# W& y" e3 b从死亡线上被救回的Emily Whitehead
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CAR-T如果上市其价格将非常昂贵，预计一次治疗可达50万美元。但这种颠覆性的药物是应该得到回报的，挽救一个孩子的性命值得社会付出高昂代价。现在不合理的是那些没有什么附加值却以高价出售的药物。比如耐信只是奥米拉唑的一个对映体，现在无论如何不应该卖到每年40亿美元。立普妥过期后Crestor还能卖60几亿也同样令人匪夷所思。如果能把这些药物的价格降下来，社会是有能力支付CAR-T这样真正有价值的药物的。

hefan1234

言过其实，目前CAR-T的实际效果没有楼主说的那么好，研究数据与实际效果严重不符，个人认为FDA监管下的临床试验数据才比较可信。目前CAR-T对肿瘤和癌细胞的杀伤力的确非常显著，但是副作用也是巨大的，细胞因子风暴往往是致命性的。CLT019也不是单纯的CAR-T，就如同楼主所说的这个案例，要不是医生抢救及时，小Emily 早就去见上帝了，医药公司不能把医院和医生的功劳都揽在自己身上。最后，一项新技术或者新药物的出现应该是作为患者的希望和福音，而不是单纯的敛财工具，哪怕是效果显著的孤儿药也不应该卖‘一次治疗可达50万美元’这么高昂的价格，而且还不能保证N次治疗后肯定能治愈。当然，医药公司的确是要赚钱的，但是应该靠专利药来赚钱，如果在未来的CAR-T的效果和地位能够达到磺胺和青霉素一样，那么医药公司赚再多的钱也是理所当然的。

ffcc69150

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# h+ r$ \- l  t6 V/ ?- hCAR-T细胞治疗技术是一种靶点特异性的治疗技术，疗效显著，但副作用明显，淋巴因子风暴是其中一个，但是可控的，最大的副作用是脱靶毒性，会对正常细胞造成杀伤。因此，其广泛推广将取决于抗原靶点的选择，特别是新生抗原。

hefan1234

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0 r5 `$ I4 P' ~6 _2 B* c" g嵌合型抗原受体T细胞（CAR-T）通过外源基因转染技术，把识别肿瘤相关抗原的单链抗体（scFv）和T细胞活化序列的融合蛋白表达到T细胞表面，这样scFv通过跨膜区与T细胞胞内的活化增殖信号域偶联，经回输患者体内后大规模扩增，能够以非MHC限制性的模式表现强效的抗癌作用。如过发生CAR-T脱靶杀伤，说明你选择的scFv不太好，浙江大学的教授的研究试验中暂时没有出现脱靶杀伤现象或脱靶杀伤现象微弱，江苏肿瘤研究所成功导入两条和两条以上单链抗体，能够更精确的针对特定肿瘤细胞，就更不会出现CAR-T脱靶杀伤了。目前CAR-T致死的两个案例是由细胞因子释放综合征导致的，楼主文中的案例Emily 出现病危也是如此，在这个案例中诺华降低了CAR-T的剂量，并且使用抑制IL-6和γ-IFN的抗体药物，才把Emily 勉强抢救过来，但这并不是控制细胞因子释放综合征的好办法，这只是没有办法的办法，是以减弱CAR—T为条件的，所以个人认为细胞因子释放综合征是目前CAR-T的主要副作用。

张大牛2013

楼上说的是动物实验吧
+ N! @  D( a7 x- w$ e) ^动物实验离开临床很远，因为动物体内毕竟不是人体，确实了很多信息

hefan1234

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是的，主要是动物试验，脱靶杀伤较弱。人体试验的话第三代之前的CAR-T会发生脱靶杀伤，但是不是所有的都会发生。第四代之后的CAR—T脱靶杀伤就更少了，人体试验我们没资质做不了，据说北京的军区医院做过了，专家在会议上没有详细说，具体情况要等科研文献发表后才知道了。

ffcc69150

回复 hefan1234 的帖子$ V3 R/ P/ Q4 p, R9 F2 [
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肿瘤没有绝对的抗原，只有相关抗原。也就是说，部分正常细胞也会表达、或者低水平表达这些抗原。这些抗原阳性的细胞肯定会遭到CAR-T细胞的攻击，造成脱靶毒性。双靶点的Dual-CAR，是可以降低脱靶毒性，但适应的病人会更少。从长远来看，新生抗原（neoantigen）更有前途。另外，如何降低慢病毒成本、降低CAR-T细胞制备成本也是临床推广中很重要的因素。+ ?2 V( ~3 Q5 d2 f$ T0 I! r

hefan1234

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( f; ?& o3 @6 w( T4 \+ m' I6 G' g0 G* C0 p
好的，谢谢。其实我对新型CAR-T不是很了解，双靶点或者双CAR的新型CAR-T都没做过，只是在会议上听专家介绍过，如果我有什么地方说错了，请告诉我，谢谢。其实，干细胞之家真的很不错，经过与其他会员的交流和指导后，我发现自己有些观念和错误在学校的时候就留下了，但是自己一直不知道，后来被告知之后才发现。

ffcc69150

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) l$ R# R0 @1 B) \6 V, j! ^* M
. F( s" m8 l" S5 g双特异CAR还没有上临床的报道，估计病人不好找。第四代CAR主要是解决实体肿瘤中非抗原表达的肿瘤细胞的杀伤问题。

ffcc69150

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3 e. E. u7 G. |* \/ l9 U2 v7 R, y双特异CAR还没有上临床的报道，估计病人不好找。第四代CAR主要是解决实体肿瘤中非抗原表达的肿瘤细胞的杀伤问题。