抗癌药物的发展

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  ~9 o; w! v! ]" X+ f传统的抗肿瘤药物作用于DNA复制和细胞分化，虽然有严重的副作用，但它们用于治疗一些癌症还是很有效的。为了减少副作用，提高肿瘤药物的特异性，一些针对癌蛋白信号通路的药物被开发出来，由于这类药物易产生耐药性而在应用上受到限制。# z5 {& V# c5 Y1 c% K
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如今，作用于不同细胞机制的小分子抗癌药物不断涌现，它们作用的靶点包括染色体修饰、热休克蛋白、分子伴侣和蛋白激酶等，与正常细胞相比，这些靶点对于癌细胞更为重要。本文将回顾抗肿瘤药物研发历程，并比较作用于肿瘤依赖的细胞机制和信号传导分子两类靶点的抗癌药物的优点和局限性。
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抗肿瘤药物大致可以分为三代产品。; {+ t. ^8 x" E/ _- X  u' ^; U- T

5 f9 Q% P# G* s- I' \) T第一代：抗肿瘤药物主要作用于DNA复制和细胞分化，比如修饰DNA和干扰微管蛋白聚合。
# K( `% D6 J, T8 H+ j4 E" J; }- t第二代：抗肿瘤药物主要作用于与肿瘤生长相关的信号传导分子，最显著的受体或激酶有BCR-ABL和BRAF。
. W1 m9 c3 A' ^, U- N- M第三代：抗肿瘤药物的开发不再以直接干扰DNA复制或细胞分化为导向，转而靶向对肿瘤细胞生长发展更为重要的细胞机制，比如染色体修饰、热休克蛋白、分子伴侣和蛋白激酶等。针对这些靶点的药物已有上市，如用于治疗多发性骨髓瘤的蛋白酶体抑制剂硼替佐米。但是越来越多的研究者证实RNA和蛋白合成的机制、胞内运输、代谢途径和细胞器的完成性等对肿瘤细胞的生长发展比正常细胞更为重要。+ k, P! O' C- T9 \! c

, p$ n; R$ k" M+ s  Z第一代抗肿瘤药物
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5 v3 U* O$ v+ z8 c第一代抗肿瘤药物(化疗)都是偶然发现或者基于其结构与造血关键因子的相似性开发。例如第一个修饰DNA的药物由芥子气衍生而来：在战争中受芥子气毒害的幸存者患有白细胞减少症，这引导人们在1943年使用芥子气衍生物氮芥治疗淋巴瘤。
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, f9 j, S* h' L8 e# ^  W在二十世纪，这类药物的使用(其用量，时机及方案)纯粹基于临床观察来决定。后来才慢慢明白这些化疗药物的作用机理包括：干扰DNA的完整性、干扰DNA的复制、作用于有丝分裂纺锤体中的微管，从而抑制有丝分裂。这些早期的抗肿瘤药物(如铂衍生物、拓扑异构酶抑制剂、核苷类似物、长春新碱类和紫杉醇)，如今仍然是临床上使用较多的药物，它们能成功地治疗睾丸癌和各种儿童白血病，但它们并不是对所有类型的癌症都有效。
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* |* O4 z2 S, A  |* I重要的是，这些化疗药物也能导致继发性恶性肿瘤的发生，特别是在初使用这些药物成功治疗儿童白血病和睾丸癌后。此外，这些药物还存在很高的细胞毒性，对肿瘤细胞和正常细胞缺乏选择性，对一些快速增长的正常细胞(如肠上皮细胞、毛发细胞、生殖细胞)也会抑制，另外它们会抑制心肌细胞和外周神经细胞。这也是为什么这些早期的化疗药物被认为是“肮脏”药物。
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4 ~) g7 X3 `" I第二代抗肿瘤药物0 Y1 w' B0 n, S1 b; P5 K# U6 |, [

( ]: x" f8 ~$ I) }/ h" O8 ?第一代抗肿瘤药物的局限性和肿瘤细胞分子机制的阐明，推动了具有靶向性的第二代抗肿瘤药物的诞生。一些靶点是基因上发生改变并对癌细胞生长发展至关重要的，被称为癌基因成瘾性。其他靶点并没有在基因上发生改变，但是对肿瘤细胞比正常细胞更为重要，被称为非癌基因成瘾性。癌蛋白靶点主要涉及多种信号通路，主要是基因融合的产物、获得性突变、过表达的癌基因。
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6 P9 L% T4 ?4 W4 J0 f# w在过去的15年里，几种针对信号传导分子的药物获得批准上市，引发了癌症治疗的革命。这些具有靶向性的药物被称之为“干净”或者“智能”药物。代表药物有BCR–ABL激酶抑制剂伊马替尼，2001年作为治疗慢性脊髓性白血病的药物被批准上市。其他信号传导分子靶点包括表皮细胞生长因子受体(EGFR)家族、RAS–RAF–MEK–ERK通路、Hedgehog信号通路、JAK–STAT通路(见表2)。
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另一类二代抗肿瘤药物是单克隆抗体，其靶点是在癌细胞上表达高于正常细胞的细胞表面受体。代表药物是酪氨酸激酶HER2抑制剂曲妥珠单抗，它对约占25%的HER2过度表达型乳腺癌有很好的疗效。单抗及抗体-药物组合物(ADCs)也代表一类二代抗肿瘤药物，它集合了第一代药物的优点和第二代药物的特异性。另有一些信号传导分子也属于非癌基因成瘾性靶点，比如CHK1激酶、mTOR激酶。
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第三代抗肿瘤药物
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$ T: q; \8 Y! \上述第二代抗肿瘤药物局限性的存在，让人们有理由回顾经典的化疗药物背后的机理。这些化疗药物针对三个肿瘤细胞增殖和存活都很重要的细胞机制，DNA复制、DNA修复和细胞分化，而不是针对单一的靶点。因此，有没有可能扩大靶向抗肿瘤药物的靶点，且这些靶点都是对癌细胞至关重要或者相对正常细胞更重要的?
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在过去十几年中，有几个在癌细胞中扮演重要角色的细胞机制被陆续阐明，它们对肿瘤细胞的增殖和存活有着与DNA复制一样的作用，且同时存在着较好的选择性，即对正常细胞不是那么重要。因此，当它们被抑制时会产生很好的抗肿瘤作用。: w- e: W, [/ z2 n

8 Y; q' P  h: k靶向蛋白折叠和蛋白毒性应激* E- W" k* Z8 q* a

) G8 B' C: a7 Y9 o热休克蛋白作为分子伴侣广泛存在生物体中，它的作用是确保蛋白质的正确折叠，维持正常功能及决定该分子是否被降解。其种类的划分是根据相对分子质量的不同，如HSP90、HSP70、HSP23等，其中HSP90家族是目前研究的热点。有几例使用HSP90抑制剂治疗实体瘤的临床试验正在进行或已完成。: O/ i& ~1 O* T7 s0 j2 a( s
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靶向蛋白酶体功能
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7 J0 z- F% V" V' v, D( {  x抑制泛素蛋白酶体是增加肿瘤细胞内蛋白毒性应激的另一种有效机制。泛素-蛋白酶体系统是一个多步骤反应过程，有多种不同蛋白质参与。蛋白质先被泛素标记，然后被蛋白酶体识别和降解。通过这样一个需要消耗能量的过程，细胞以高度特异方式对不需要的蛋白进行降解。目前，已有两个蛋白酶抑制剂被批准用于治疗多发性骨髓瘤，为2003年获批的硼替佐米和2012年获批的carfilzomib。
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) C* U5 l/ F* ]/ S靶向染色质修饰  L1 |8 _3 B7 C! y& K" N
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真核基因的表达受表观遗传调控，表观遗传调控是指转录前基因在染色质水平上的结构调整，主要包括DNA甲基化、RNA干涉、组蛋白修饰三方面，组蛋白的修饰包括泛素化、甲基化、磷酸化以及乙酰化等。
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6 ^" n( \  X# [7 K: `$ E. y第一类干扰组蛋白修饰的药物是组蛋白去乙酰化酶抑制剂。两个HDAC抑制剂伏立诺他和罗米地辛已被FDA批准用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。另外，还有很多HDAC抑制剂正处于临床实验中。. G8 {& S% A; L

3 M2 e6 Z3 y1 v靶向细胞机制抗肿瘤药物的局限性和面临的挑战; m% C: N. A+ e  K1 [
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早期的抗肿瘤药物的局限性也在靶向细胞机制抗肿瘤药物中出现。经验表明，缺乏对肿瘤细胞的选择性将不可避免地导致副作用，并预示这些基于细胞机制的药物开发是具有挑战性的。
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/ }4 O' l+ o' o, A- \1 H展望
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癌症的靶向治疗已经是研究领域的一个热点，其应用前景非常广泛，靶向药物有酪氨酸激酶抑制剂、血管生成抑制剂、mTOR信号通路阻断剂以及表观遗传途径干预等。靶向抗癌药对正常细胞的影响相对较小，因此具有很好的应用价值。
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& e+ @/ Q) o% o, X) i, g0 z新型抗肿瘤药物的开发不能局限于靶向单一的信号传导分子，相反，应该同时靶向肿瘤细胞生长和存活所需要的且相对正常细胞更加依赖的多个机制，比如染色质修饰、蛋白质构象和折叠、翻转等。这样的药物可能使肿瘤细胞不容易出现药物诱导的单靶点的突变或者激活其他可替代的旁路途径，从而产生耐药性。
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3 s! g) I& G1 m8 n2 H在未来肿瘤药物治疗中，不再可能使用单一药物疗法，为达到更好的临床疗效，最有可能成功的办法是，寻找并阐明不同肿瘤的分子特征，然后给予针对性的药物种类或药物组合进行治疗。一个有待解决的关键问题是，是否存在某种信号通路决定了HDACs抑制剂、HSPs抑制剂、蛋白酶体抑制剂的抗肿瘤活性。总体来说，在未来的药物研发中，需要利用生物标记物来确定候选药物的功效，以及协同优化现有的治疗方案，从而有望实现肿瘤治疗的又一次飞跃。