Nature：揭示急性髓性白血病的根源

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Nature：揭示急性髓性白血病的根源- f2 h* `2 v* @9 }0 n
2014-12-09 1 来源：生物360 作者：koo! @9 x) ~" K8 X" x0 l) {& e, o4 @/ V

$ _9 m) c$ [  l1 N* P/ W2 L: P在小部分癌症患者中，旨在治愈疾病的治疗方法转而会导致预后不良的一种白血病形式。传统观点认为，化疗和放疗在诱导一连串可杀死癌细胞的有害遗传突变的同时，不小心刺激了急性髓性白血病（AML）形成。
: z& ]/ ]" S  D1 x- _6 H现在来自华盛顿大学医学院的一项新研究，挑战了癌症治疗是导致治疗相关性AML的直接原因这一观点。% ]5 `; P0 i$ ~# k" B, j$ v$ M
研究表明，在癌症确诊多年以前随着个体年龄的增长，一些造血干细胞中会累积P53突变。当癌症形成之时，这些突变细胞会更加地抵抗治疗，并在暴露于化疗或放疗之后加速增殖，随后导致了AML。
; U$ g3 [6 ?4 M9 ]- [6 Q0 U  W发表在12月8日《自然》（Nature）杂志上的这些研究发现，为预测哪些患者具有形成治疗相关AML的风险以及找到一些方法来避免AML形成开辟了新的研究途径。
1 e- ^; M. W8 B3 w; z4 u! V在美国每年有大约1.8万AML确诊病例，大约2千的病例是由于过去暴露于化疗或放疗所引起（延伸阅读：Nature发布癌症耐药机制重大发现 ）。即便给予积极治疗，治疗相关AML几乎都会导致死亡。
8 m' i; t& I/ I; o, f论文的通讯作者、华盛顿大学Siteman癌症中心和Barnes-Jewish医院血液病学家/肿瘤学家Daniel Link博士说：“直到现在，我们对治疗相关性AML真的了解甚少，这也是它如此难以治疗的原因。该研究为我们进一步地从事治疗和预防研究提供了一些重要的线索。”# ^8 h7 X7 W+ M( U& W! n
研究人员首先对22名治疗相关AML患者的基因组进行了测序，发现这些患者与没有暴露于化疗或放疗而形成AML的其他患者具有相似数量和类型的遗传突变，这表明癌症治疗并没有引起广泛的DNA损伤。
  u6 p8 t3 X7 r( {/ Z/ S) p论文资深作者、华盛顿大学基因组研究所主任Richard K. Wilson说：“这与医生和科学家们长期以来接受的事实相反。它使得我们提出了一种新的假说：在患者确诊治疗相关AML很早之前，作为衰老过程组成部分P53突变随机累积于一些造血干细胞中。”/ E0 b$ O3 x4 N. h5 h! o
治疗相关AML通常发生在化疗或放疗的1-5年后。它的发病率随癌症类型各异。例如，10%的淋巴瘤患者在化疗后会复发，形成治疗相关AML；而只有0.1%的乳腺癌患者会体验这种破坏性的癌症治疗并发症。0 [: R" S- C! K  S8 R
研究人员知道，相比于其他的AML患者，治疗相关AML患者血细胞中更有可能具有高比率的P53突变。众所周知，P53基因是一种肿瘤抑制基因，通常其发挥作用抑制细胞分裂，并维持了细胞内的染色体结构。但当P53基因的两个拷贝都因突变而丧失功能时，癌症就会形成。- K  q  \' G7 C
令人惊讶地是，当研究人员对来自19名年龄为68-89岁、没有癌症或化疗史的健康人的血液样本进行分析时，他们发现近50%的人P53基因的一个副本中存在有突变，这表明随着年龄许多人获得了P53基因突变。
0 N" B/ {: v# iWilson解释说：“大多数时候，这些突变是无害的，因为它们只影响了P53基因的一个副本。”8 s4 h; ^  q1 Y: Q* n6 D5 L
这一研究发现激励了第一作者Terrence Wong领导的研究人员进行更深入地挖掘。' o1 R0 u4 v8 }
造血干细胞起源于骨髓，于是研究人员搜索了整个国家寻找治疗相关AML患者在形成白血病以前储存的骨髓样本。
' ~/ o; W2 Y. {& }Link说：“我们想知道通过倒流时光，回到治疗相关AML患者确诊之前，能否找到导致数年后形成白血病的确切P53突变。”
2 E: O5 O0 Y1 u" \4 ]研究人员发现了7个符合这一标准的骨髓样本，在4个样本中他们检测出了在白血病形成的3-6年之前以极低比率存在于血细胞或骨髓中的一些特异的P53突变。8 y; e7 Z# ^% o. _) V9 ]4 x3 v
在三个样本中未找到P53突变，研究人员说有可能存在一些突变，但由于比率太低而无法检测到它们，或是其他衰老相关的突变可能促成了治疗相关AML发病。
$ @7 `3 C  {1 E' R, j4 d) R在小鼠相关研究中，他们还证实化疗引起了携带P 53突变的一些造血干细胞快速分裂，由此赋予了它们一种竞争优势。在P53基因两个副本保持完整的造血干细胞中则不存在这种情况。
' f3 H) p# U7 z' H4 ~- r+ M研究人员怀疑，造血干细胞中早期累积的P53突变有可能促成了治疗相关AML患者中看到的频繁的染色体和基因异常，以及他们对化疗的不佳反应。他们怀疑，其他一些年龄相关突变也参与了这一疾病。
# W  b# z" d3 P: p' ^! y1 RLink说：“我们正在开展后续研究，寻找有可能在治疗相关AML中起作用的其他年龄相关突变。作为个体，我们的遗传并不会在整个一生中保持一致不变。随着的年龄的增长我们的DNA不断地发生改变，我们知道这在癌症形成中发挥了重要的作用。有了先进的基因组学，我们可以调查衰老和突变随机累积之间的相互作用，以此作为一种手段来改善诊断、治疗及预防癌症。”
2 t% z0 g7 S- f. U/ M, y# Y5 ]9 n/ m原文检索：
" U; L% ?2 Y# ~Wong TN, Ramsingh G, Young AL, Miller CA, Touma W, Welch JS, Lamprecht TL, Shen D, Hundal J, Fulton RS, Health S, Baty JD, Klco JM, Ding L, Mardis ER, Westervelt P, DiPersio JF, Walter MJ, Graubert TA, Ley TJ, Druley T, Link DC and Wilson RK.Role of TP53 mutations in the origin and evolution of therapy-related acute myeloid leukemia. Nature. Dec. 8, 2014;' X( [% ^( C8 q. n* ~( R