T细胞疗法可将癌症患者的生存期延长数年

yinfuhua

T细胞疗法可将癌症患者的生存期延长数年% e( n# X. j! u+ Z8 z$ D' K" q
2014-12-29 1 来源：生物360 作者：koo
$ k6 @9 H4 f1 `
4 v. J3 m& C* Q  a/ Q制药公司采用免疫疗法来对抗难以治愈的白血病和淋巴瘤。
! ~5 N, V9 S9 K- ]1 R6 P当免疫学家Michel Sadelain在2007年时首次对一种经过基因工程改良的抗癌性T细胞进行试验时，他努力寻找着愿意参与该试验的患者。他所提出的治疗方案是：从肿瘤患者体内分离一些T细胞，利用基因工程技术对其进行改良，使其具有肿瘤识别能力，随后再将T细胞注射回患者体内；小鼠研究已经表明这种治疗方法具有可行性。但是Sadelain却并没有因为同事拒绝提供患者而迁怒于他们。他说：“我所提出的治疗方案听上去的确很像科幻小说。”“25年以来我一直都在思考这个问题，时至如今我仍然对自己说，‘这个想法真疯狂呀’。”
/ D& c5 S. Q; P! z自那时起，Sadelain与其他研究团队将这个“疯狂想法”应用到一些常规疗法无效的患者中，获得了一些早期的研究结果，表明这个“疯狂想法”能够彻底消除患者所有的白血病症状。这种治疗方法被称为过继性T细胞转移（adoptive T-cell transfer）。如今，他在纽约市斯隆凯特琳癌症纪念中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）的研究团队正在努力将过继性T细胞转移治疗提供给众多要求参与试验的患者。
! j- w% H0 F# R- a. E$ c7 _+ @: ?这种基因工程改良性T细胞通常都被称为嵌合抗原受体（chimaeric antigen receptor, CAR）T细胞。美国血液病学会（American Society of Hematology, ASH）会议于11月6日-9日在加利福尼亚州旧金山市召开，与会者在会议上听取了许多关于CAR T细胞治疗白血病和淋巴瘤的应用前景的会谈和海报展示。人们对以下问题表示担忧：该疗法的安全性如何、难以大规模地制定个性化T细胞疗法、监管机构将如何审查这种复杂的非常规性治疗方法。这些担忧一直以来都在困扰着该领域的研究者。然而有研究数据表明，仅有数月生存期的患者在接受该疗法的治疗后存活了数年；而一些曾经持怀疑态度的人在看到这些研究数据后，逐渐消除了对该疗法的担忧。- ^5 Y3 s# _' `$ \# }- o1 t
Datamonitor Healthcare市场调研公司（总部设在伦敦）的分析师Joseph Hedden指出，（需要这种疗法的）患者数量还是相当惊人的。尽管该疗法的研发过程将花费大量的资金，但仍然诱惑着制药公司们明确决定开展研发工作。
  @6 T* v( t( l/ P* U2 N! O在过去三年里，至少有五家大型制药公司已经投入资金，进行CAR-T细胞疗法的研发。曾经只有少数几家医疗学术中心支撑着T细胞疗法研究领域，而如今，制药行业对T细胞疗法的极大兴趣戏剧性地扭转了该研究领域的僵局。小型生物技术公司也如雨后春笋般涌现，纷纷研发CAR T细胞，其中就包括位于加利福尼亚州圣塔莫尼卡市的凯德药业公司（Kite Pharmaceuticals），它在六月份上市时就筹集到了1.275亿美元。今年，投资者们将3.1亿美元投入到了另一家CAR-T细胞治疗公司——位于华盛顿州西雅图市的朱诺治疗公司（Juno Therapeutics）。朱诺治疗公司的首席执行官Hans Bishop说道：“毫无疑问，投资方向发生了转变。”) U! x! g/ G7 t6 N" U8 z7 v* M1 S
某些类型的白血病和淋巴瘤是由可产生抗体的癌性B细胞所引起的，而T细胞疗法的研发工作则大多数集中在研发那些可杀死这种癌性B细胞的治疗方法上。大多数B细胞的表面都存在有一种名为CD19的蛋白质。研究者们对T细胞进行改良，使其能够识别CD19蛋白，随后利用改良后的T细胞攻击所有表达CD19的细胞，从而杀死癌性B细胞（见“招兵买马”）。我们难以找到那些仅在肿瘤细胞表面表达的蛋白质，而CD19则是一个折衷的选择：尽管CAR-T细胞疗法有时候会清除掉所有的B细胞（包括癌性B细胞和健康B细胞），但是患者仍然可以在缺少B细胞的情况下存活下来。3 K1 |9 Z& a0 g3 g- }5 q" G$ `

3 D( m' i: M3 u9 sSadelain等人在ASH会议上报道指出，6名参加同一项试验的淋巴瘤患者在接受该疗法的治疗后，肿瘤症状均消失。费城宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）的免疫学家Carl June在另一场报告中指出，在23名慢性淋巴细胞性白血病（chronic lymphocytic leukaemia）患者中，CD19靶向疗法可以减轻其中9名患者的癌症负担。而对于急性淋巴细胞性白血病（acute lymphoblastic leukaemia）这种更为严重的癌症而言，30名患者在经过治疗后，有27人的症状消失，而两年后他们的血液中仍然存在有CAR T细胞。
( O$ I& N0 [1 r$ a/ l1 p- l但是也有研究强调指出，这种疗法存在着刺激免疫应答反应的风险。一些患者在接受CAR-T细胞治疗后相继死亡，他们的死亡与其体内异常高水平的白介素-6（interleukin-6）有关。随后，至少有5项CAR-T细胞试验在4月份时被终止。白介素-6能够促进炎症反应，增加其它炎性分子的表达水平，是机体对抗感染的正常应答反应中的一个组件。但是CAR T细胞所展开的强烈的免疫攻击能够使白介素-6的水平飙升。研究者们调整了治疗方案，以便对该问题进行更好地监测和处理，随后他们才重新开始进行试验。. G' q6 Z% g" {6 a+ B8 K
花旗银行（Citi）是一家总部位于纽约市的投资银行。该银行驻伦敦的全球卫生保健研究部主任Andrew Baum指出，这些安全风险以及CAR T细胞的生产难度仍然令许多制药公司望而却步。他表示，大多数跨国公司都在冷眼旁观，并没有参与到CAR T细胞疗法的研发之中。
1 b: x' N) v- a9 h8 Q$ _当CAR T细胞进入市场时，它们的价格将会非常昂贵。Baum指出，骨髓移植的价格超过50万美元，而一些赞助商初步计划使CAR T细胞疗法的价格高于骨髓移植的费用。他指出，CAR T细胞治疗费用可能会非常高，这迫使制药公司制定一种特殊的费用偿付方案：只有当患者从CAR T细胞治疗中获益时，才需要付费给制药公司。Baum估计，尽管CAR-T细胞疗法的销售情况将取决于一些因素：例如会出现何种竞争性疗法、CAR-T细胞疗法是否能够用来治疗其他肿瘤，但是CAR-T细胞疗法在销售巅峰期时销售额仍然可以达到每年100亿美元。
# Q. {- A* \9 d" G# H1 d就目前而言，朱诺治疗公司的科技创始人Sadelain希望制药行业对CAR-T细胞疗法的关注能够促进该领域的发展。他还记得在博士后阶段时，他竭尽全力将基因插入到T细胞中，而他的同事们则问他为什么要如此麻烦。他指出，这个领域以前从来都没有过这样的投资力度。真的令人难以置信——有时候他还是会掐一下自己，看是不是在做梦。; U1 f3 r% ^: j$ w! X
原文检索：
( ]% h3 M+ F6 }2 NHeidi Ledford. Immune cells boost cancer survival from months to years. Nature, 10 December 2014; Nature 516, 156-156 doi:10.1038/516156a( Z4 s/ m, n+ R0 E1 a