癌症不是绝症 那些让癌细胞也望而却步的治疗方式

超级龅牙

2015/1/5 9:39:00 中国科学院 字号：小 中 大
7 b* A# k: Y+ y/ A8 F1 o癌症，为由控制细胞生长增殖机制失常而引起的疾病。癌细胞除了生长失控外，还会局部侵入周遭正常组织甚至经由体内循环系统或淋巴系统转移到身体其他部分。如今，癌症已经成为了人类健康的三大杀手之一，癌症虽然可怕，但是无数的人用事实告诉我们，癌症并非完全不能治愈。0 M* `% h, C/ S, B
细胞核靶向介孔二氧化硅纳米载药体系实现高效抗癌 科技世界网
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4 e# G* A- m' a8 f细胞核靶向介孔二氧化硅纳米载药体系实现高效抗癌
7 s8 r7 W8 `8 @面对全球严峻的抗癌形势，如何在提高癌症治疗效果的同时，降低药物的毒副作用以减轻病人痛苦并延长生存期已成为重大的社会问题。临床研究表明，药物的治疗效果很大程度上取决于药物与亚细胞结构及生物大分子等（如线粒体、DNA、RNA等）的有效相互作用。大部分抗癌药物通过损伤细胞核内DNA杀死癌细胞，因此，其作用靶点位于癌细胞的细胞核中。然而已有研究指出，由于细胞核膜强烈的屏蔽作用，细胞质中的药物分子只有不到1%能进入细胞核，并与DNA发生作用。因此，开发新型的直接细胞核靶向药物输运体系有望在亚细胞水平提高有效药物浓度，降低细胞微环境对药物活性的影响，为肿瘤的高效治疗提供更精确的靶向给药模式，展示出广阔的临床应用前景。' R. x' |7 M7 J1 _# k4 v% o' n
细胞核靶向介孔二氧化硅纳米载药体系实现高效抗癌 科技世界网$ H2 F% z( s* C5 O' i$ k, v' s
中国科学院上海硅酸盐研究所高性能陶瓷和超微结构国家重点实验室施剑林研究员带领的介孔与低维纳米材料课题组长期致力于开发高效抗肿瘤的新方法和新技术，在细胞核靶向介孔二氧化硅（MSNs）纳米药物输运体系研究领域积极探索，取得系列重要创新进展。相关研究成果发表于国际学术期刊《美国化学会志》、《先进材料》、《先进功能材料》、《生物材料》等。该研究团队针对传统纳米载药体系无法识别核孔复合体并有效穿越核孔（20-70 nm）这一缺陷，设计构建了具有细胞核靶向功能的超小介孔二氧化硅（25 nm）纳米载药体系。在细胞质中，该载药体系能智能识别核孔复合体，避免核孔复合体对外来异质结构的排外作用，从而穿越核膜，进入细胞核，将药物原位释放在细胞核靶点周围，进而显著提高抗癌药物的DNA损伤效果，大幅增强抗癌效果。该工作详细研究了无机纳米载药体系的细胞核靶向药物输运关键因素（粒径、核靶向配体、作用时间等），为临床实现高效低毒的化疗效果提供了新的给药方式。1 @3 V7 y; g  G  M
然而，肿瘤在经历了最初有效化疗后，仍难免复发，其中一个很重要的原因就是肿瘤细胞对化疗药物产生了多药耐药性（MDR）。其主要的耐药机制为：癌细胞通过过表达的P-糖蛋白将药物泵出细胞外，导致细胞内药物浓度不断下降，其细胞毒性逐渐减弱甚至丧失。核靶向的给药方式可以有效提高细胞核内的药物浓度，避免P-糖蛋白的外排作用，提高药效，有望成为克服MDR的全新给药策略。在前面工作基础上，该研究团队发现核靶向的MSNs载药体系与耐药细胞作用一定时间后，同样能够穿越耐药细胞核膜，进入细胞核中，实现药物在细胞核的高效富集，同时避开P-糖蛋白的外泵作用，显著提高了细胞毒性，其24h半数致死浓度相对于游离药物降低了近3.5倍，为克服肿瘤MDR提供了新的思路。
; L- [$ S( _( C5 V/ r) j在活体水平上，一般的裸药或靶向细胞膜的药物输运系统只能减缓肿瘤的生长，而很难实现实体瘤的消除。在细胞层面的核靶向工作基础上，为了实现活体水平的细胞核靶向给药，该研究小组进一步对核靶向MSNs载药体系进行肿瘤血管和肿瘤细胞膜靶向配体修饰，设计合成了具有肿瘤血管-细胞膜-细胞核连续靶向功能的新型药物输运体系，实施全程靶向策略，在活体水平显著提高了抗癌效果。在静脉注射条件下，该载药体系能智能靶向识别肿瘤血管，实现在肿瘤组织的高效富集；然后进一步特异性识别肿瘤细胞，实现细胞的高效摄取；最后，高效转运进细胞核释放药物，实现从肿瘤组织到肿瘤细胞核的多层次靶向、精细化药物输运，成功实现了活体水平实体瘤的高效消除。这对于临床肿瘤的个性化治疗具有重要意义。
2 `+ t  B* n. y7 d& s2 F为了拓展核靶向策略在其他肿瘤治疗模式中的应用，该研究团队开展了细胞核靶向光动力治疗（PDT）的研究。针对传统PDT面临的光敏剂水溶性差、寿命短等问题，采用核靶向的MSNs负载光敏剂，将其精确输送至细胞核内。光照条件下，光敏剂在细胞核中原位产生单态氧，直接氧化损伤细胞核内DNA，克服了传统PDT治疗中单态氧寿命短以及扩散距离有限的弱点，达到了更为理想的光动力治疗效果。+ B5 `. y4 m, s% _0 ]
目前，该课题组正在系统评价核靶向MSNs的细胞生物学效应和生物安全性，以期进一步推动其在临床上的应用。
* s& `, t9 G1 D2 c- l上述相关研究成果发表于Journal of the American Chemical Society; Biomaterials, Advanced Materials,; Advanced Functional Materials。其中，JACS文章自发表以来受到科研人员的广泛关注，迄今已经被引150多次。这些研究成果得到了国家自然科学基金、上海市“科技创新行动计划”纳米科技专项等的支持。
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. r" T" ~& L" D4 Q2 F注射式3D疫苗能预防癌症和传染病
9 Y* K1 q9 T8 M1 X4 [; H癌症致命的原因之一就是它可以避开人体免疫系统的攻击，而科学家可以采用免疫疗法，诱使免疫系统进入攻击模式，形成针对癌细胞的长期免疫力。美国威斯生物工程研究所和哈佛大学工程与应用科学学院的团队研发出一种非手术注射式疫苗，这是一种可编程生物材料，能在活体内自行组装成3D结构，以对抗甚至帮助预防癌症或者艾滋病等传染性疾病。他们的研究结果发表在《自然•生物技术》上。
3 Z9 D7 Y$ z0 D! h0 g0 p6 u注射式3D疫苗能预防癌症和传染病 科技世界网据物理学家组织网近日报道，这种名为介孔二氧化硅棒的微小杆状可生物降解结构能装载生物和化学药物成分，然后通过皮下注射的方式递送到人体内。介孔二氧化硅棒会在接种部位自发组装，形成三维支架，就像将一盒火柴倒在桌上堆成一堆一样。支架的空隙足够大，可招募体内的树突状细胞“栖身”其中。这时，介孔二氧化硅棒中包含的药物会释放，激活树突状细胞，而这些负责“监控”异常情况的细胞在检测到有害物存在时，便会触发免疫应答。
6 d  C/ E. y5 }4 ?( Y5 c“纳米介孔二氧化硅颗粒已被确定可用于从内部操纵单个细胞，但这是第一次使用较大的微米尺寸的颗粒来创建体内3D支架，并招募和吸引了数以千万计的免疫细胞。”论文共同第一作者、韦斯研究所前博士后研究员、韩国成均馆大学化学工程助理教授金载允（音译）说。' b) C) `! G$ I4 x/ Q, D# l  e0 Y
被激活的树突状细胞会离开支架，移行到淋巴结，并发出警报，指挥免疫系统攻击癌细胞等特异细胞。而注射部位的介孔二氧化硅棒在几个月内会自然地生物降解。研究人员目前只在小鼠身上测试了3D疫苗，发现其非常高效。/ p( V- |3 K# e/ ], E3 U, m) J
“虽然我们现在的重点是开发一种癌症疫苗，但未来我们能够利用介孔二氧化硅棒释放不同的细胞因子，操控3D支架招募的树突状细胞或其他细胞类型。”论文共同第一作者、哈佛大学工程与应用科学学院博士生艾琳•李说，“通过调整介孔二氧化硅棒的表面特性和孔径大小，并由此控制各种蛋白和药物的导入和释放，我们就可以操控免疫系统来治疗多种疾病。”
( `5 h9 G2 q' d5 u7 o5 V" q4 T& ~) x制造这种疫苗非常容易和快速，因此当出现新兴传染性疾病时，可迅速得到广泛应用。此外，由于其工作原理是触发免疫应答，这种方法可用于在感染之前通过建立机体的免疫抵抗来预防疾病。
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* R- ~6 ~1 C- f6 ?' b* j' R# o癌症的“运气”因素可能占三分之二
; R3 l# ?' `  h1 f为什么一个人会患上癌症？因为他体内有一小撮细胞在不受控制地疯狂生长。为什么这些细胞失控了？因为它们发生了突变。但这些突变是哪里来的呢？
, x7 q! w$ c/ p/ C5 j癌症的“运气”因素可能占三分之二 科技是极为/ }8 d- ^* |; w4 k( s7 Z: W/ h: n
“所有的癌症都是坏运气、环境和遗传综合作用的结果，而我们建立了一个模型，来判断这三种因素各自到底对癌症有多大贡献。”霍普金斯大学医学院教授伯特•沃格斯坦（Bert Vogelstein）说。他所说的，就是突变的三种来源。有些突变是环境所致，比如吸烟或者接触了别的致癌物，引发了突变。有些突变是你从父母遗传来的，或者遗传了别的容易引发新突变的因素。但还有些突变单纯就是“运气不好”——细胞分裂、DNA复制的时候总会无可避免地偶尔犯点儿错误，复制得多，错得就多。
2 }3 w5 @& |( c& L7 S9 o5 \( R2 {其实微观层面上，所有的新突变都是随机的；一个突变何时发生，发生了有什么效果，无法事先预测。但是，环境导致的突变可以通过躲开致癌物而减少，遗传的突变可以发现并进行针对性治疗，只有自身细胞分裂引发的那些突变，我们无计可施。在这个意义上，我们说这些不能预防也不能影响的突变，是“坏运气”。% o7 ~& M# B$ D8 C
那么，这些“坏运气”到底起了多大作用呢？
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% |# g3 U$ X6 R- H% z+ p6 L8 p论癌症风险因素，干细胞分裂次数占三分之二
* ~5 ~" s. ?1 N; z# x3 U4 R; V5 ?0 |在新年第一期《科学》（Science）上，伯特•沃格斯坦和他的同事克里斯蒂安•托马赛蒂（Cristian Tomasetti）提出了一个数学模型来判断坏运气的作用。他们的出发点是：绝大多数突变发生在细胞分裂期，而不同的器官和组织里，细胞分裂的频繁程度是不一样的。因此他们计算了每种组织内部的细胞分裂次数：分裂最多的，应该也是癌症风险最大的。而且他们的分析聚焦在长寿的干细胞上，因为这些细胞如果出了问题，会比那些很快就死掉的细胞更容易引发癌症。
3 _/ [) T: l" B2 ?+ s2 |结果不出所料：“我们的研究显示，整体而言，某一种组织类型里干细胞分裂的次数，和它发生癌症的概率有高度相关。”沃格斯坦说。譬如，人类结肠癌要比十二指肠癌常见得多，而论干细胞分裂次数，前者是后者的100倍。. T+ o1 H5 q# w  K. p9 x9 D. z2 r
“诚然，你可能会说结肠比小肠暴露在更多的环境因子下，这的确也会增加突变的量。”托马赛蒂说。但是他指出，小鼠的结肠干细胞分裂次数低于十二指肠，而结肠癌发病率也低于十二指肠癌。0 U& _. Y; c0 |6 x! R2 x
最终的统计结果是，癌症风险和干细胞分裂次数的相关系数r是0.804。换言之，大约有r^2的癌症——也就是65%——可以归功于这些不可控的“坏运气”。按照论文的原话，“组织间癌症风险差异，只有三分之一可以归因于环境因素或遗传倾向。”. z7 _+ e4 |0 C5 t( _
有些类型的癌症值得预防，另一些则更需要早期监控研究还发现，不同类型的癌症里，自身不可控因素的比重不同。这很合情合理，譬如肺癌和皮肤癌的环境因素当然很重要：前者有吸烟，后者有紫外线。在他们研究的31种癌症里，有9种是环境和遗传更重要，另外22种则是“坏运气”更重要——差不多也是三分之二。/ L0 A, h9 `* N" {4 e2 S; s; p
“改变生活方式对于预防某些类型的癌症作用巨大，但对很多别的癌症，效果就不那么好了。”托马赛蒂说。“对于这些癌症，我们应当把更多的资源投入到早期检测上，让我们能在它们还可以治愈的时候就发现它们。”
5 w9 Q+ \4 ]5 n( o6 t; X1 O' P每一个具体的癌症病例几乎都肯定是多因素共同作用，但不同类型的癌症，其风险因素分布也不同——有些受环境影响大，有些则是运气因素影响大。9 n  d5 F$ I% Z* V
美国国家癌症研究所的副主任道格拉斯•洛维（Douglas Lowy）指出，这项研究并不是说我们可以放任自流。依然有很多癌症是可以预防的，不能放弃这方面的努力。
3 Q$ x$ x, s) v" R2 N虽然癌症的随机性听起来很吓人，但业内人士也看到了光明的一面。荷兰修布莱克研究所癌症生物学家汉斯•克莱弗斯（Hans Clevers）说，这一新的模型指出患了癌症的人也许只是运气不好，这能帮癌症患者减少内疚和自责。
. \. o6 [! L" i攒人品（RP），曾一度是网络热词、老少皆宜的口头禅。不止平常考个试、抢个限时优惠、赶个火车需要，据美国科学家最新的研究，会不会得癌症也得看人品！这个最新研究发现，大多数癌症的成因竟然是因为“运气不好”，而由生活方式、饮食习惯、遗传基因等因素造成癌变的概率相对较小。
" H; \) k0 Q5 K) b近日，美国约翰•霍普金斯大学的研究小组将这份最新的研究成果发表在《科学》杂志上。研究人员比较了31种组织细胞分裂的情况，得出的结论是：三分之二的癌症是由于细胞在分裂过程中“运气不好”而产生了突变，剩下三分之一则是由于环境因素或者有缺陷的遗传基因造成的。2 d* v1 K# b! Z9 ?; ?
约翰•霍普金斯大学医学院教授伯特•沃格斯坦（Bert Vogelstein）说：“所有的癌症都是坏运气、环境和遗传综合作用的结果，而我们建立了一个数学模型，来衡量这三种因素各自到底对癌症的产生有多大的概率。这项研究可以评估你的一些不良生活习惯，比如抽烟，会增加你多少罹患癌症的概率，但是许多癌症单纯就是运气不好造成的，细胞分裂时DNA复制出错了。”
' \. ~. [' K# M" Q0 `人体中的细胞会不断地分裂，产生新的细胞来取代老化的细胞，各部位的组织细胞分裂速度不相同，有的部位快，另外一些部位则要慢得多。而每次细胞分裂都有可能产生危险的基因突变，向癌细胞转化。+ i) ^2 i5 E5 d3 Y. ^. P$ _7 q
因此，伯特•沃格斯坦和他的同事克里斯蒂安•托马赛蒂（Cristian Tomasetti）计算了各个组织内部的细胞分裂次数，分裂最多的导致癌变的风险应该也最大。他们还着重注意了长寿的干细胞，因为这些细胞如果出了问题，会比那些很快就死掉的细胞更容易引发癌症。) b; K) a. n) M: W+ Y, K
研究结果证实了伯特•沃格斯坦的推断，某一种组织类型里干细胞分裂的次数，和它发生癌症的概率高度相关。譬如，人类结肠癌要比十二指肠癌常见得多，结肠的干细胞分裂次数是十二指肠的100倍。在他们选择研究的31种癌症中，22种癌症与“运气不好”的基因突变有关。
2 x) a5 m$ @) Q3 S% R研究成果显示，这种情况是目前的医学手段无法阻止的。它们是由脱氧核糖核酸DNA突变引起的。这些癌症包括胶质母细胞瘤（即脑癌的一种）、小肠癌和胰腺癌等，像这种情况即使改变生活方式恐怕也不会有太大的帮助。
% v0 n! m2 N6 M9 t4 N/ F. w2 o+ I克里斯蒂安•托马赛蒂表示，在这种情况下，人们应该把精力和资源集中到早期发现和治疗上，应该在还能进行人工干预治疗的情况下就发现它们。4 I# c8 s0 f% s8 e7 C
不过研究人员警告，不要以为癌变大多数由“运气不好”造成，就可以为所欲为。不良的生活方式也会增加“运气不好”的概率而促使癌症产生。在皮肤癌、肺癌（吸烟者）、结肠癌等癌症中，确实受生活方式以及家族的影响较大，改变生活方式对于预防这些类型的癌症作用还是非常大的。3 ]7 L3 u1 \) k7 u8 I" {
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T细胞疗法可将癌症患者的生存期延长数年6 x6 `- i6 Y8 V: _3 M  |* V
制药公司采用免疫疗法来对抗难以治愈的白血病和淋巴瘤。, h, D) O9 g. k
当免疫学家Michel Sadelain在2007年时首次对一种经过基因工程改良的抗癌性T细胞进行试验时，他努力寻找着愿意参与该试验的患者。他所提出的治疗方案是：从肿瘤患者体内分离一些T细胞，利用基因工程技术对其进行改良，使其具有肿瘤识别能力，随后再将T细胞注射回患者体内；小鼠研究已经表明这种治疗方法具有可行性。但是Sadelain却并没有因为同事拒绝提供患者而迁怒于他们。他说：“我所提出的治疗方案听上去的确很像科幻小说。”“25年以来我一直都在思考这个问题，时至如今我仍然对自己说，‘这个想法真疯狂呀’。”
$ `+ l$ l, t# Z" n% p, V自那时起，Sadelain与其他研究团队将这个“疯狂想法”应用到一些常规疗法无效的患者中，获得了一些早期的研究结果，表明这个“疯狂想法”能够彻底消除患者所有的白血病症状。这种治疗方法被称为过继性T细胞转移（adoptive T-cell transfer）。如今，他在纽约市斯隆凯特琳癌症纪念中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）的研究团队正在努力将过继性T细胞转移治疗提供给众多要求参与试验的患者。% p0 e$ R0 j/ W) I6 @$ k1 l& [" U0 W
T细胞疗法可将癌症患者的生存期延长数年 科技世界网这种基因工程改良性T细胞通常都被称为嵌合抗原受体（chimaeric antigen receptor， CAR）T细胞。美国血液病学会（American Society of Hematology，ASH）会议于11月6日-9日在加利福尼亚州旧金山市召开，与会者在会议上听取了许多关于CAR T细胞治疗白血病和淋巴瘤的应用前景的会谈和海报展示。人们对以下问题表示担忧：该疗法的安全性如何、难以大规模地制定个性化T细胞疗法、监管机构将如何审查这种复杂的非常规性治疗方法。这些担忧一直以来都在困扰着该领域的研究者。然而有研究数据表明，仅有数月生存期的患者在接受该疗法的治疗后存活了数年；而一些曾经持怀疑态度的人在看到这些研究数据后，逐渐消除了对该疗法的担忧。4 A6 {3 {2 g& R) P; h8 e) @
Datamonitor Healthcare市场调研公司（总部设在伦敦）的分析师Joseph Hedden指出，（需要这种疗法的）患者数量还是相当惊人的。尽管该疗法的研发过程将花费大量的资金，但仍然诱惑着制药公司们明确决定开展研发工作。( A1 ~2 V' ?5 d7 X$ f
在过去三年里，至少有五家大型制药公司已经投入资金，进行CAR-T细胞疗法的研发。曾经只有少数几家医疗学术中心支撑着T细胞疗法研究领域，而如今，制药行业对T细胞疗法的极大兴趣戏剧性地扭转了该研究领域的僵局。小型生物技术公司也如雨后春笋般涌现，纷纷研发CAR T细胞，其中就包括位于加利福尼亚州圣塔莫尼卡市的凯德药业公司（Kite Pharmaceuticals），它在六月份上市时就筹集到了1.275亿美元。投资者们将3.1亿美元投入到了另一家CAR-T细胞治疗公司——位于华盛顿州西雅图市的朱诺治疗公司（Juno Therapeutics）。朱诺治疗公司的首席执行官Hans Bishop说道：“毫无疑问，投资方向发生了转变。”
7 G2 a- u' x9 d9 |/ d. S6 O某些类型的白血病和淋巴瘤是由可产生抗体的癌性B细胞所引起的，而T细胞疗法的研发工作则大多数集中在研发那些可杀死这种癌性B细胞的治疗方法上。大多数B细胞的表面都存在有一种名为CD19的蛋白质。研究者们对T细胞进行改良，使其能够识别CD19蛋白，随后利用改良后的T细胞攻击所有表达CD19的细胞，从而杀死癌性B细胞（见“招兵买马”）。我们难以找到那些仅在肿瘤细胞表面表达的蛋白质，而CD19则是一个折衷的选择：尽管CAR-T细胞疗法有时候会清除掉所有的B细胞（包括癌性B细胞和健康B细胞），但是患者仍然可以在缺少B细胞的情况下存活下来。1 J8 N, T0 S1 j5 C
Sadelain等人在ASH会议上报道指出，6名参加同一项试验的淋巴瘤患者在接受该疗法的治疗后，肿瘤症状均消失。费城宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）的免疫学家Carl June在另一场报告中指出，在23名慢性淋巴细胞性白血病（chronic lymphocytic leukae¬mia）患者中，CD19靶向疗法可以减轻其中9名患者的癌症负担。而对于急性淋巴细胞性白血病（acute lymphoblastic leukaemia）这种更为严重的癌症而言，30名患者在经过治疗后，有27人的症状消失，而两年后他们的血液中仍然存在有CAR T细胞。
$ d# {- c; d3 ]8 ]但是也有研究强调指出，这种疗法存在着刺激免疫应答反应的风险。一些患者在接受CAR-T细胞治疗后相继死亡，他们的死亡与其体内异常高水平的白介素-6（interleukin-6）有关。随后，至少有5项CAR-T细胞试验在4月份时被终止。白介素-6能够促进炎症反应，增加其它炎性分子的表达水平，是机体对抗感染的正常应答反应中的一个组件。但是CAR T细胞所展开的强烈的免疫攻击能够使白介素-6的水平飙升。研究者们调整了治疗方案，以便对该问题进行更好地监测和处理，随后他们才重新开始进行试验。. T. b* v0 u0 J" K& l: S
花旗银行（Citi）是一家总部位于纽约市的投资银行。该银行驻伦敦的全球卫生保健研究部主任Andrew Baum指出，这些安全风险以及CAR T细胞的生产难度仍然令许多制药公司望而却步。他表示，大多数跨国公司都在冷眼旁观，并没有参与到CAR T细胞疗法的研发之中。
- c; C! t. S# t& I当CAR T细胞进入市场时，它们的价格将会非常昂贵。Baum指出，骨髓移植的价格超过50万美元，而一些赞助商初步计划使CAR T细胞疗法的价格高于骨髓移植的费用。他指出，CAR T细胞治疗费用可能会非常高，这迫使制药公司制定一种特殊的费用偿付方案：只有当患者从CAR T细胞治疗中获益时，才需要付费给制药公司。Baum估计，尽管CAR-T细胞疗法的销售情况将取决于一些因素：例如会出现何种竞争性疗法、CAR-T细胞疗法是否能够用来治疗其他肿瘤，但是CAR-T细胞疗法在销售巅峰期时销售额仍然可以达到每年100亿美元。0 F6 R# J9 E1 D0 s4 p
就目前而言，朱诺治疗公司的科技创始人Sadelain希望制药行业对CAR-T细胞疗法的关注能够促进该领域的发展。他还记得在博士后阶段时，他竭尽全力将基因插入到T细胞中，而他的同事们则问他为什么要如此麻烦。他指出，这个领域以前从来都没有过这样的投资力度。真的令人难以置信——有时候他还是会掐一下自己，看是不是在做梦。