比Holoclar性能更优异的中国角膜修复产品获批

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全球首个生物工程角膜获批上市

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发布时间：2015-04-30 01:31:29  来源：科技日报  作者：佚名  责任编辑：罗伯特0 ?3 |! H9 m& c+ P
　　■生物医药5 j% }! u, {, `  t- d, t; b
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　　科技日报讯 （记者吴红月）由我国科学家自主研发并拥有完整自主知识产权的生物工程角膜（脱细胞角膜基质，商品名：艾欣瞳，以下简称“生物工程角膜”）已经于4月28日获得国家食品药品监督管理总局颁发的医疗器械注册证书，成为全球首个高科技生物工程角膜产品。
/ g/ r" ^& L& x% U. ]  X　　脱细胞角膜基质的临床试验结果表明：总有效率达到94.5%，愈后效果接近人捐献角膜。据悉，生物工程角膜是中国再生医学集团持续多年投入所取得的重大科研成果，也是该集团继组织工程皮肤“安体肤”参与获得国家科技进步一等奖之后的又一个重大自主创新成果。8 H  D4 {* m* O9 G. B* |8 a: U
　　在香港联交所创业板上市的中国再生医学集团是我国第一个专业从事组织工程与再生医学产品研发、生产及销售的高新技术企业，现已发展成为我国组织工程和再生医学领域的领军企业。目前，中国再生医学集团拥有30余项自主知识产权，并多次承担国家863、973计划等重大科研项目，拥有覆盖皮肤、眼表、骨修复、软骨修复、软组织修复和美容等领域的十多个优质产品。: s0 M" S1 i8 p: ~* L+ p
　　脱细胞角膜基质，由异种角膜经过特殊工艺处理，去除了角膜中的细胞、杂蛋白、多糖等抗原，保留了天然角膜基质胶原蛋白结构，可与周围组织快速整合，并随着自身细胞的迁入改建，移植角膜逐渐透明，患者视力逐渐恢复。据武汉协和医院眼科主任张明昌教授介绍，武汉协和医院有47名患者参加了全球首个生物工程角膜的临床试验，经临床治疗后全部取得满意效果。生物工程角膜临床试验结束后，部分术后随访结果显示：生物工程角膜透明并形成与正常角膜相似的结构，使用安全有效。知名眼科专家、北京同仁医院眼科教授邹留河认为，生物工程角膜的最大特点是融合性好，脱细胞角膜基质与人眼自然融为一体，而目前国外一些人工角膜产品，主要以硅胶等为材料，病人排异反应明显。
8 m8 [# W8 }0 n. p- s　　中国再生医学集团的另一科研成果组织工程皮肤“安体肤”是国内唯一具有活细胞的组织工程皮肤，也是国内唯一上市的组织工程皮肤产品。该产品与中国再生医学集团旗下的另外两个产品——重组人脱细胞真皮基质、选择性脱细胞双层皮一起形成了中国再生医学集团皮肤领域的系列产品。“安体肤”和人正常皮肤相似，同时含有活性表皮层和真皮层，应用于烧烫伤患者，可以改善创面愈合的环境，具有加快愈合速度、迅速减轻疼痛、及时保护创面、避免二次创伤、减轻色素沉着、减少瘢痕形成等优点。
2 |  P4 |  Y9 O  r4 r$ I　　中国再生医学集团总裁邵政康告诉科技日报记者，集团未来发展将向四大方向延展，即以生物工程角膜和组织工程皮肤为主导的组织工程产品研发；细胞和干细胞的研发和临床应用；化妆品和抗衰老产品的研发；高端医疗器械产品研发、生产和销售。他强调说，集团已经与牛津大学、香港大学和第四军医大学建立了合作关系，形成了以英国皇家工程院院士、牛津大学终身教授崔占峰、第四军医大学组织工程研发中心主任金岩教授、多次获得美国器官移植优秀青年科学研究奖的邓绍平教授、香港大学周中军教授共同领衔的国际性专家团队，将使集团的研发面向国际前沿，促使产业化优势得到进一步的加强。8 F  b8 D6 g# G- |1 `; H1 y
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里程碑！西方世界首个干细胞治疗产品Holoclar获欧盟批准  http://www.stemcell8.cn/thread-88049-1-1.html
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我国自主研发生物工程角膜获批 效果接近人体角膜

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发布时间：2015-04-30 08:37:59  来源：中国网财经  作者：佚名  责任编辑：朱苑桢
: W7 s4 f; F  o5 F　　中国网财经4月30日讯 4月28日，由我国科学家自主研发并拥有完整自主知识产权的生物工程角膜(脱细胞角膜基质，商品名：艾欣瞳，以下简称“生物工程角膜”)获得国家食品药品监督管理总局颁发的医疗器械注册证书，这是全球首个高科技生物工程角膜产品。临床试验结果表明：脱细胞角膜基质的总有效率达到94.5%，愈后效果接近人捐献角膜。
6 d; e) \- ^* e2 \! Y9 ^, {! {0 r　　生物工程角膜是中国再生医学国际有限公司连同其附属公司(以下统称“中国再生医学集团”)持续多年投入所取得的重大科研成果，也是该集团继组织工程皮肤“安体肤”参与获得国家科技进步一等奖之后的又一个重大自主创新成果。  A$ ~7 H& o# B
　　生物工程角膜：效果接近人体角膜
( k1 a3 p; G' G6 f　　脱细胞角膜基质，由异种角膜经过特殊工艺处理，去除了角膜中的细胞、杂蛋白、多糖等抗原，保留了天然角膜基质胶原蛋白结构，可与周围组织快速整合，并随着自身细胞的迁入改建，移植角膜逐渐透明，患者视力逐渐恢复。0 s2 G+ p5 J" T5 j* X
　　知名眼科专家、北京同仁医院眼科教授邹留河认为，生物工程角膜的最大特点是融合性好，脱细胞角膜基质与人眼自然融为一体，而目前国外一些人工角膜产品，主要以硅胶等为材料，病人排异反应明显。
1 ]  N' t, y' h, f7 v　　英国皇家工程院院士、牛津大学化学工程终身教授崔占峰先生认为，随着生物工程角膜的产业化，不仅中国的数百万患者有望重见光明，在受佛教思想影响较大的东南亚等国家也有广泛的市场。特别是随着病人视力的恢复，角膜盲患者将由社会的负担重新变成社会价值的创造者，具有巨大的社会效益。" l; X! C! @+ R: \* d. U- a8 g0 d
　　据武汉协和医院眼科主任张明昌教授介绍，武汉协和医院有47名患者参加了全球首个生物工程角膜的临床试验，经临床治疗后全部取得满意效果。其中：1号患者周女士患有真菌性角膜炎，左眼球的2/3被灰白色的溃疡病灶覆盖，近乎失明并面临摘除眼球的风险，在此情况下参加了生物工程角膜移植试验。2013年9月底，周女士回协和医院复查，移植了生物工程角膜的眼睛视力恢复到0.4，正常眼睛的视力为0.5，双眼看上去并无差异。生物工程角膜的临床效果显著。
$ ~+ r' }6 P& {$ E& i" `　　生物工程角膜临床试验结束后，部分术后随访结果显示：生物工程角膜透明并形成与正常角膜相似的结构，使用安全有效。4 ~" f$ \; O* Z; L* |# h& b( n$ k4 U
　　安体肤：含活性表皮层和真皮层0 l  m$ H& ]$ \6 ^/ {! j' z; b
　　中国再生医学集团的另一科研成果组织工程皮肤“安体肤”是国内唯一具有活细胞的组织工程皮肤，也是国内唯一上市的组织工程皮肤产品。/ P% q' C; r* p3 @  }: b; Q
　　安体肤和人正常皮肤相似，同时含有活性表皮层和真皮层。安体肤应用于烧烫伤患者，可以改善创面愈合的环境，具有加快愈合速度、迅速减轻疼痛、及时保护创面、避免二次创伤、减轻色素沉着、减少瘢痕形成等优点。- ?/ ~, b6 q; r. J* c1 {- n7 {
　　据悉，杭州“705” 公交车爆炸案、昆山“802”中荣金属制品厂爆炸案发生后，中国再生医学集团迅速联系救治伤员的医院并进行了安体肤捐赠。在全身Ⅲ°烧伤患者身上，使用安体肤3周后，伤员的安体肤覆盖处有新生皮肤生成；另一深Ⅱ°烧伤的伤员使用安体肤2周后，安体肤覆盖处创面愈合良好，有上皮组织形成，显示了安体肤卓越的临床效果。' Q: M' h  x) I1 b7 G% O9 ^* _" L7 `
　　安体肤与中国再生医学集团旗下的另外两个产品：重组人脱细胞真皮基质、选择性脱细胞双层皮一起形成了中国再生医学集团皮肤领域的系列产品。目前，中国再生医学集团积极构建国际性的科研布局。据中国再生医学总裁邵政康介绍，集团已经与牛津大学、香港大学和第四军医大学建立了合作关系，形成了国际性专家团队，使集团的研发和产业化优势得到进一步的加强。, Q6 M' }3 H" w. m
　　50年内人类将培育出所有器官0 J8 \' S$ R# Q* l/ }; {5 ~$ ^4 A
　　据中国再生医学集团产业中心主任张爱兵博士介绍，与传统的自体或异体组织、器官移植相比，组织工程克服了以创伤修复创伤、供体来源不足等难题，从根本上解决了组织、器官缺损的修复和功能重建等问题，其产品可用于改善、修复、再生或替代人体多种组织器官，标志着医学将走出器官移植的范畴，步入到制造组织和器官这一生命科学最具挑战性的前沿领域。
" o* R) J% X  w% f　　美国生物学家、诺贝尔奖获得者吉尔伯特预言：“用不了50年，人类将能够培育出人体的所有器官”。
9 J' ?; W3 M+ N( W% N+ H' w* R　　组织工程与再生医学是利用现代生命科学及工程学原理，研制体外制造可供移植人体组织器官的新兴学科，其核心就是建立细胞与生物材料的三维空间复合体，即具有生命力的活体组织，用以对病损组织进行形态、结构和功能的重建并实现永久性替代。
& t3 R' b7 I, E　　其基本原理和方法，是将体外培养扩增的正常组织细胞吸附于一种生物相容性良好并可被机体吸收的生物材料上以形成复合物，细胞在生物材料逐渐被机体降解吸收的过程中，形成新的在形态和功能方面与相应器官、组织一致的组织，从而达到修复创伤和重建功能的目的。8 {; n1 o4 J3 E( e
　　组织工程和再生医学不仅为解除病人痛苦提供了一种新的治疗方法，更标志着“生物科技人体时代”的到来，是“再生医学的新时代”，是一场影响深远的医学革命，使提高人类生活品质及寿命延长成为现实。# ^; u6 R- {) L* j! D: }* M4 m; w
　　蕴藏千亿美元市场潜力5 d3 Q3 {) L; _- {
　　组织工程的提出和建立至今只有短短二十多年，但其应用前景广泛、市场潜力巨大。  {+ _# `4 l& M  |5 L7 z! F! o3 {
　　据组织工程领域的权威专家美国麻省理工学院的化学工程师Robert Langer 和美国马萨诸塞州立大学医院临床医师Vacanti的调查：美国每年花在器官及组织损害病人身上的资金多达4000多亿美元，几乎占了美国医疗费用的一半；美国医院每年要为这些病人作800万例次手术；美国每年约有4000人在等待器官移植时死亡，还有约10万人在未被列入等待器官移植时就已死亡。7 {; [6 L: r: a1 x  [* M. B
　　有专家估计，全球组织工程及其技术衍生产品约有1000亿美元的潜在市场。2000年，《时代》杂志更是将组织工程列为21世纪十大热门领域的榜首。再生医学领域的专家崔占峰、金岩、邹留河认为，在组织工程与再生医学领域，我国很有可能在若干方向实现领先发展。
' H$ O) J  S" U* P; V: p# c　　中国再生医学集团总裁邵政康对中国再生医学未来发展的四大方向进行展望：以生物工程角膜和组织工程皮肤为主导的组织工程产品研发；细胞和干细胞的研发和临床应用；化妆品和抗衰老产品的研发；高端医疗器械产品研发、生产和销售。

helong

生物工程角膜---艾欣瞳，实为脱细胞角膜基质，是经过特殊工艺处理（去除了角膜中的细胞、杂蛋白、多糖等抗原，保留了天然角膜基质胶原蛋白结构）的异种角膜，可与受者周围组织快速整合，并随着受者自身细胞的迁入改建，角膜逐渐透明，从而患者视力逐渐恢复。
0 X  w- J& H# i" \+ k3 K组织工程皮肤---安体肤，是具有活细胞的组织工程皮肤，与另外两个产品——重组人脱细胞真皮基质、选择性脱细胞双层皮，形成了中国再生医学集团皮肤领域的系列产品。“安体肤”和人正常皮肤相似，同时含有活性表皮层和真皮层，应用于烧烫伤患者，可以改善创面愈合的环境，具有加快愈合速度、迅速减轻疼痛、及时保护创面、避免二次创伤、减轻色素沉着、减少瘢痕形成等优点。7 d) }- E, u$ G
1感觉好公司都到境外或香港上市。
- R( d! o* `0 b1 w( F( H" V+ E; z' q2技术上都是利用异体组织来获得基质框架，所以有活体供者时就不用这些产品吧。

Niannian

赞一个，“安体肤”，一段重要的青春曾为它效力，祝走的更远！

sunsong7

全球首款“生物工程角膜”投产
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时间：2015-05-25 03:16:41 来源：长江商报3 ]+ W0 H* Z% s$ K9 h: O- b' C) t
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　　长江商报消息
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) J7 ?/ S7 M# T7 a　　武汉协和医院参与研发，预计7月面市，将为我国数百万患者送光明
8 [9 P& z+ d# P! E% Z  J6 m* l　　本报记者 刘迅/ j, V: Y2 G  B6 [& m6 d, e
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　　我国科学家历时10年自主研发，全球首个生物工程角膜“艾欣瞳”5月23日在深圳正式投入生产。这是世界上第一个，也是唯一一个完成临床试验的生物工程角膜。
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/ t2 \5 x# E, b( S% t　　2010年起，有武汉协和医院在内的全国5家医院参与临床试验，证明生物工程角膜的愈后效果已经接近人体角膜，将为我国数百万乃至全球6000万角膜病患者带来光明。
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+ T! W$ F6 H' v　　昨日，武汉协和医院眼科主任张明昌告诉长江商报记者，预计今年7月患者就能在医院正式使用上生物工程角膜。
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2 p; \3 k* i6 p2 I2 c& q　　湖北47名患者已受益
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- m- L( N: t) X/ V3 `3 M　　今年4月底，全国医学界一片欢呼：生物工程角膜“艾欣瞳”拿到国家食品药品监督管理总局颁发的医疗器械注册证书。这也意味着，我国科学家自主研发并拥有完整自主知识产权的生物工程角膜，在全球第一个，也是唯一一个完成临床试验。
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; y. X9 w& v/ I. `2 n" y$ X3 w# M% y　　好消息接踵而至。5月23日，该生物工程角膜在深圳正式投入生产。未来，将为我国400万乃至全球6000万角膜盲患者带来复明希望。今后，全国医院将在武汉协和医院在内建4家培训基地，对移植医生进行专业培训。
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2 j$ J# E9 p; [  E　　“艾欣瞳”由中国再生医学国际有限公司的科学家团队历经10年时间研究成功，是再生医学领域的重大突破。“863”首席科学家、中国再生医学首席科学家金岩博士说，“艾欣瞳”是由异种角膜经脱细胞特殊工艺多级处理，去除了角膜中的细胞、杂蛋白、多糖等抗原，能与周围组织快速整合，并随着自身细胞的迁入改建，移植角膜逐渐透明，患者视力逐渐恢复。
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' Z) q. ^! d( s1 ^　　2010年开始，由北京同仁医院牵头，武汉协和医院、四川大学华西医院、河南眼科中心等国内多家知名眼科医院参与“艾欣瞳”的临床试验，结果表明：总有效率达到94.44%，愈后效果接近人捐献角膜。* Z% C. D7 p- M+ K/ {) u& }

/ t% F) K+ W# Z　　来自宜昌的周女士是其中一名受益者。2010年，周女士患真菌性角膜炎，右眼球的2/3出现溃疡病灶，被一层灰白色覆盖，近乎失明。周女士面临摘除眼球的风险。迫于经济压力，眼角膜供应紧张，她同意参加生物工程角膜移植试验，成为全国首例临床试验患者。
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# [# f) e4 T3 y4 U: `　　“真菌性角膜炎是一种致盲率极高的角膜病，治疗难度很大，一旦药物无法控制感染，必须进行角膜移植，否则只能摘除眼球。” 参与临床试验的武汉协和医院眼科主任张明昌说，移植生物工程角膜一年后，周女士回协和医院复查，右眼视力恢复到0.4，双眼看上去并无差异。
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$ z: q" L6 N0 I& {　　和周女士一样，全国共有47名患者在知情并同意的情况下，在武汉协和医院眼科选择移植生物工程角膜，占全国所有临床患者近一半。随访中，没有一例患者复发，最好的视力恢复至1.2。
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　　业内有专家质疑，新角膜清透，是否是被人体吸收？专家利用最新断层扫描技术发现，移植的角膜覆盖面明显存在，并没有被人体吸收，眼部神经也逐渐融合至新眼角膜上。
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　　目前，该生物工程角膜虽未定价，但前期科研费用太高，专家组预计价格约在1.5万元左右。随着应用普及，价格有下降的空间。: `* g* o4 O/ m/ \8 K! Z
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　　眼角膜替代品的研发曲折路/ |- h7 P9 k4 I' B1 f9 D2 ?
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　　寻找人体角膜的替代品，一直是科学家期盼的。但几百年来，虽有高分子材料、羊角膜、克隆技术等，但因材料自身与移植者存在相容性的缺陷，始终未能找到合适的移植替代品。
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　　张明昌告诉长江商报记者，1789年，法国学者Pellier曾提出用玻璃替代角膜，植入眼球。此后，科学家们在高分子材料方面进行探索，研究玻璃、塑料、氧化铝、硅胶等材质制作替代品。: n& g8 `3 b, e# J+ p' ?0 m
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　　“人的角膜仅0.5毫米厚，由无数排列紧密、纵横交错成网状的胶原纤维构成。光靠化工分子材料等纯人工材料，很难做出这样精密复杂的结构。”张明昌说，事实证明，这样的高分子材料容易引起排异、发生变性，所以有关研究一直停滞不前。7 r! x$ S6 i, G4 N; e- @
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　　此前，我国并无获批使用的生物工程角膜产品，不少患者在等待角膜或角膜替代品的过程中逐渐失明。" E2 y- c3 {4 w

  x; Q( n- t: o  q+ c. t# {) D/ q1 @　　随着科技发展，替代角膜、寻求光明的探索渠道更多。张明昌介绍，目前较前沿的科学探索包括器官培养和克隆。前者利用高分子载体，让细胞定向分化，分层“制造”人工角膜后再重建。有人曾成功研制出角膜中的数层，但怎样将这些层次复合起来，仍是难题。后者是利用干细胞，通过克隆手段培植人工角膜，但技术手段不成熟，也存在医学伦理问题。( n# \5 w% M$ }! F
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　　如何寻找有效的替代物用于角膜移植，专家首先想到用动物角膜，他们选择了与人类较为相近的猴子做实验，但因其繁殖率低，饲养成本较高，来源上成了一个难题。
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　　张明昌介绍，近年来，专家研究出利用羊膜修复角膜，暂时保住眼球的方法。羊膜是胎盘的最内层，能产生一些生长因子，促进皮肤修复，是外科皮肤移植手术常用的敷料。将羊膜应用到角膜移植方面：切除眼角膜的溃疡病灶，再敷上新鲜羊膜，长好后能阻止眼球溃烂，保住眼球、等待移植更适合的角膜。
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$ j! B* x+ Y0 p% F5 O  X- `) w　　武汉协和医院每年做羊膜移植手术约300台。张明昌说，专家严格筛选新鲜羊膜，覆盖后的排斥反应较小，能促进角膜组织的修复和愈合。但它的透明度不好，移植后无法挽回视力，也不适宜需要移植多层角膜的患者。
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5 r( U' j- K6 P9 O3 A　　在对猪、牛、羊、鸡、鸭、鹅等动物进行筛选后，科学家发现猪角膜参数和人比较接近，其携带的病毒不太容易传染给人类。在反复多次动物实验的基础上，2010年我国专家成功进行了第一例将猪角膜移植到人眼中的移植手术。目前，在深圳已建起猪饲养基地，每头猪都有“身份证”，制成的眼角膜都能溯源。0 R* O. T7 U6 u6 w

2 E8 v+ S' ]: R' W4 F! V　　“‘艾欣瞳’取材于猪眼角膜，经脱细胞特殊工艺多级处理，去除了角膜中的细胞、杂蛋白、多糖等抗原，保留了天然角膜基质胶原蛋白结构，生物相容性好，生物安全性高。”张明昌说，生物工程角膜能应用到临床，为角膜病患者解燃眉之急。$ g1 ^. O8 x  l; }8 H* I5 f2 u0 P
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　　可解角膜零库存之急
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, Q$ V3 p2 r$ ^4 T　　张明昌说，角膜就是我们俗称的“黑眼珠”，位于眼球的正前方，形似圆球体的一部分。角膜透明无血管，但感觉神经非常丰富。角膜可以保证外界光线毫无障碍地通过，到达眼底，获得清晰的成像。; V0 K/ R/ B" J6 `

, E+ j/ Q, r6 J% l2 W" f+ m　　“先天性、感染、免疫相关疾病等角膜疾病可使角膜的透明性、形状、完整性发生变化，引起视力下降。”张明昌说，因为角膜在眼部的正前方，遭受外伤时，它总是首当其冲，易受到不同程度的伤害，发生破裂、感染导致混浊，造成视力下降或失明。  ^4 H9 t$ H2 X; O; }
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　　角膜病变仅使角膜失去透明性，变得混浊，但眼球内部结构正常，如果能用透明健康的角膜将病变角膜置换掉，病人视力即可得到明显改进，因此大部分角膜盲是可治疗的。
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: }: a7 l1 w3 [* l5 p　　据了解，角膜病是仅次于白内障的第二大致盲眼病，并且以每年150-200万病例的速度递增。目前世界上约有6000万名角膜盲患者，其中，我国大约有400万人。8 `- f4 F; p- C9 X* X7 U  ?& K

9 C7 T5 {5 o: V. l　　武汉市红十字会器官捐献中心主任骆钢强介绍，武汉有盲人20万，其中近50%属于角膜病，从理论上讲，除了已失去手术机会的盲人，约8万人可以通过角膜移植复明。但国内眼库奇缺的现状，让医生和患者都备感无奈。
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5 ~# }# U4 l5 h　　在武汉有两大眼库，但长期以来“零库存”。武汉市红十字会目前指定的角膜捐献登记接收站有两家，一家是同济医院，一家是武汉爱尔眼科医院。“我们的眼角膜库长时间都处于零库存状态，来一个角膜就用一个，完全供不应求。”爱尔眼科医院眼角膜捐献登记接收站工作人员说，长期以来，武汉眼库几乎都处于“零库存”状态，而据各大医院统计，武汉每年约4000人在苦苦等待角膜。1 V8 w7 x! \- h, Q$ E

! e4 ^6 n5 d0 z4 d8 S- X* K" x( g5 H　　在角膜捐献者当中，有普通的工人、学生、教师，也有相当多的高知、高干，如退休老红军、博士生导师、导弹专家等等，这些捐献者包括家属没有任何的要求，他们只是希望将明亮的角膜留下，给那些需要帮助的人。: F: ?  N: k: C4 a) X0 L, E

4 h. E# i& _5 H5 e, p# u) h5 `* ~　　另一家眼库同济医院眼库也存在同样的问题。据介绍，由于自愿捐献眼角膜的人太少，眼角膜远远不能满足患者需求，每年开展全层穿透性角膜移植手术仅一二十台，眼库常年为空。
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  L, W- ^' k: k, s　　张明昌告诉长江商报记者，因为角膜资源紧缺，一位捐献者的一对角膜至少要供两个患者使用，也就是说，每位患者只能复明一只眼睛。为了更好地利用角膜，医务人员还尝试将角膜分层、分片。但由于患者自身疾病的原因，角膜移植无法保证一次成功，移植过程偶有损耗。. H8 ]9 i( j; H1 y2 y. d4 O, r

! S: ^, ?6 `& V1 h- j　　“虽然生物工程角膜能解燃眉之急，但医生们仍鼓励角膜捐献，毕竟人工材料不能全部解决问题，人体材料才是最佳供体。”张明昌说。' n8 m$ A* j; Q) k8 m) E

+ b6 Q) j) W9 i7 Q/ a8 _　　“艾欣瞳”经脱细胞特殊工艺多级处理，去除了角膜中的细胞、杂蛋白、多糖等抗原，保留了天然角膜基质胶原蛋白结构，生物相容性好，生物安全性高。—武汉协和医院眼科主任张明昌