神奇皮肤供移植

陈刚

这些有关安全的问题很重要，我并非要忽略这些问题，但我认为一定有办法使这些细胞为需要植皮的患者服务。”
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        林恩·艾伦—霍夫曼热衷于研究皮肤。一谈起皮肤，她说话的声音就变得极为柔和，特别是在说“好极了”、“太好了”、“真是杰作”等字眼时，简直就像在耳语似的。   7 a5 @8 ^0 N7 w" Z7 g
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艾伦—霍夫曼是麦迪逊威斯康星大学医学院的病理学教授，她花了10多年时间，对皮肤细胞的基础生物学进行了研究：细胞是怎样分裂的？细胞是怎样变成被她称为的“人体的防护盔甲”的？通常情况下，她所培植的皮肤细胞与其它大多数实验室培植的细胞一样，仅可存活约15周。那些细胞死后，她便将其扔掉并重新开始培植新的细胞。   - t% k) z* d. T) F3 p
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        艾伦—霍夫曼偶然发现了一种“不停分裂的细胞”   
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+ U3 @4 ?  R2 i- X! e* \" l        约在6年前，艾伦—霍夫曼所在实验室的管理员桑迪·施洛瑟在扔掉那些旧的有盖培养皿时，注意到在死皮肤细胞中夹杂着一小块看似存在活细胞的东西。施洛瑟将它拿到灯下，疑惑地问：“嗨，林恩，这是什么？”艾伦—霍夫曼当时也不知道那是何物：“哦，天哪，这可能是某种生命周期较长的变体吧。把它留着，看看会出现什么情况。”于是她们将这些活细胞留了下来。结果，这一小块皮肤的细胞不停地生长。   : Z! h7 z& w# O4 W, N
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艾伦—霍夫曼当时并没意识到这些细胞的潜在作用，但几年来她还是一直对那些细胞进行研究。现在，这些细胞成了测试化妆品、研究皮肤疾病（如皮肤癌）及其治疗方法、分析化学剂对皮肤的不利影响等的重要工具及模型。此外，最令人兴奋的是，这些细胞可以成为治疗皮肤烧伤的最佳植皮来源，它比目前市面上的任何类似产品都好，并可事先培植存架，以便随时根据需要运送到各地。去年，艾伦—霍夫曼创立了Stratatech公司，这是惟一一家持有从事有关这种细胞项目的许可证的公司。该公司计划在3年内对烧伤患者进行皮肤移植试验。   
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        当问及艾伦—霍夫曼是怎样“创造”出这些细胞时，她大笑起来，其笑声极具感染力。但她随后却说：“我一点都不知道。”事实上，这些细胞曾一度成为她们实验室内部的一个笑话，同事间时常会相互轻推一下，然后说：“嘿，不知道那些细胞是否还活着？”但在细胞的数量第400次翻番后，实验室的冷藏柜被这种皮肤塞得满满的，这时，大家也就不再开这种玩笑了。   
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        植皮手术使艾伦—霍夫曼看到了“不停分裂的细胞”的潜力   
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艾伦—霍夫曼曾考虑将细胞培养成一块块细长条的皮肤，直到去年她接到迈克尔·舒尔的一个电话之后才意识到她这种想法的重要性。舒尔是威斯康星大学医院烧伤中心的外科医生，他坚持认为培植皮肤应该成为艾伦—霍夫曼最优先考虑的事，因为他得到的惟一一块由实验室培殖的皮肤糟透了，他告诉她：“培植那些皮肤要花好几周时间，而且还太薄，简直就不能称之为皮肤。”   ( y) ?* x/ g; A. l

' z' T$ ^9 w2 ^7 {6 I" x        两人交谈后不久，当地的一位农夫不小心滑入丙烷槽中，就在这时农夫的拖拉机引发的火星引起丙烷剧烈爆炸，致使农夫严重烧伤。他身上留存的惟一完好的皮肤是其脚上被鞋遮挡的部分。   
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4 _* Y% i" ^9 O5 S, J        舒尔从农夫脚上取下几小块皮肤样品，并把样品寄到马萨诸塞州剑桥的Genzyme公司。该公司用了数周时间来培植备植皮之用的皮肤，而病人则只好躺在病床上等着，忍受麻醉剂的折磨。艾伦—霍夫曼当时还不知晓临床医学的关键问题所在，所以舒尔便邀请她去观看给那位农夫施行的皮肤移植手术。看完手术后，她有了新的发现。   # Q, T2 t0 ?& z1 I; B$ i* \

2 v- @2 J8 S1 g+ {  h7 [) X在手术过程中，艾伦—霍夫曼站在舒尔身后，嘴巴张着，充满疑虑地看着他用仪器从农夫身上削下烧伤的皮肤，她觉得那仪器简直就是一把“大大的滚刀”。她惊恐未定，气喘吁吁地说：“那患者就像个被宰杀的动物，他的血从手术台上往下淌，太令人震惊了。”伤口清洁好了以后，舒尔便开始用实验室培植的皮肤进行植皮手术。艾伦—霍夫曼说，他使用的那种植皮皮肤看上去像塑料膜，而摸起来则像湿的卫生巾：“这种皮肤几乎看不见，移植时很难控制，又不能做缝合处理，因此外科医生只好将这种皮肤钉住。那农夫全身上下钉了有好几百个方块。”艾伦—霍夫曼这时完全明白了她所培植的细胞的潜在用途。   
( O( p) ?/ G- g还没有一种较为完美的人工皮肤   9 T# d" m+ k/ }9 H2 w
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        皮肤是人体最大的器官，其作用有很多：保持人体水分、保护人体免遭细菌及其它外来物侵害、隔绝外界有害源，此外，它还能帮助毛发生长、使汗液容易分泌等。皮肤由两层组成—表皮和真皮。表皮是一层很薄的覆盖在人体体表的皮层，起到防护人体的作用；真皮是柔软而具有弹性的内层皮肤，它能固定表皮，使表皮强健而有弹性。     Q/ n2 B8 [# r  X% u
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        欲覆盖大面积烧伤，外科医生通常采用分层皮片移植术：将健康皮肤分成两半，大半真皮留在取皮创面，而将表皮及其余真皮部分移植到烧伤创面。取皮创面和烧伤创面两处的皮肤在手术后都会呈现严重皮疹症状，随后将逐渐愈合。但这类移植术存在许多问题：随着伤口的愈合，可能出现瘢痕挛缩，这将导致更多次的手术。此外，对于大多数严重烧伤病例，如舒尔的那位农夫患者，一般都没有足够的皮肤用于植皮术。在这种情况下，外科医生通常采用实验室培植的皮肤，但即使这样，皮肤也还是不够用。   
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        植皮皮肤准备好后，舒尔便将其移植到农夫身体上。这是一种叫Epicel的皮肤产品，但这种皮肤仅有表皮。科学家们知道真皮所含的所有组分，但结构问题却把他们给难住了。真皮组织结构就像蜘蛛网一样，是一种错综复杂的三维网状结构物。到目前为止，连实验室条件下都还无法将这种组织结构完全复制出来。因此，必须将Epicel粘附到一种人工真皮上，这种人工真皮的作用就像一个架子，患者的自体真皮可以在它上面慢慢地长出来。   / b3 |7 W2 ?/ x
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        但人工真皮还不够完美，使用起来很复杂，因而限制了它的成功使用。此外，这种真皮还极易引起感染。但关键还是那些实验室培植的皮肤只有约4～8个细胞层那么薄，而正常皮肤的厚度则有30多层。因此，植皮手术后若患者坐在椅子上，与椅子接触部分的患部皮肤可能会被撕坏。   ; e( _  z& {' @+ V! ^& U- ~& k

8 R; @8 V0 w5 m5 \        到目前为止，Epicel是可供烧伤病人选择的最佳的实验室培植皮肤。免疫排斥已不成为问题，因为多数患者的免疫系统对胶原蛋白不是特别敏感（胶原蛋白是人工真皮的主要成分）。这种人工真皮常用于整形外科，使褶皱的面部变得光滑起来，或促使扁平的唇部变得丰满。   
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        另一种人工皮肤产品叫做Apligraf，是由总部设在瑞士巴塞尔的诺华公司生产的。这是一种最现成的产品，不用定制，随时可以取用，因此也不需要等待周期。该产品由人体皮肤细胞及一种由牛的胶原蛋白制成的真皮组成。目前，该产品仅获准用于脚部及腿部溃烂皮肤的移植。该公司希望不久将其研制成可用于烧伤植皮术用皮肤。   
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+ d5 \8 U5 ?' g8 M; q5 e  qEpicel需要用病人的皮肤样品来生成表皮，而Apligraf与之不同，它采用婴儿环切组织作为培植细胞。虽然由捐献者移植来的皮肤通常会遇到免疫排斥问题，但诺华公司称，Apligraf  不存在免疫排斥问题。该公司认为这可根据正常初生儿的生长发育过程来进行解释：新生儿的细胞不含有激发免疫排斥的成分，因此这些细胞在母体中生长时不会被母体排斥。   " a. t$ V* @5 O

! H' f# j( W7 ^% F. T9 B        “永生”皮肤有望成为烧伤植皮患者的最佳选择   
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        艾伦—霍夫曼培植的皮肤与其它皮肤产品的不同点在于，这种皮肤的厚度与正常皮肤相同。她所培植的皮肤表皮由其实验室培植的细胞构成，而真皮的构成因专利方面的问题仍是一个秘密。但还是有一个结没有解开：艾伦—霍夫曼培植的这种细胞一直在不停地生长，因而被称为“永生”细胞，但只有一种细胞不停生长才被认为是正常的，那就是癌细胞。   : Y' _. t# @. A1 x" @/ R
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        虽然细胞不停生长的原因是多方面的，如染色体反常等，但不管什么原因，这些不停生长的细胞的共性在于它们打破了海弗利克限定。加利福尼亚大学细胞生物学家罗纳德·海弗利克于20世纪60年代初发现，正常细胞的分裂次数是有限的，在分裂约50次后，细胞便进入衰老期。这时的细胞虽然是活细胞，但不再有分裂活动产生，直至自然死亡。但偶尔也有一些细胞在分裂次数超过海弗利克限定后仍继续不停地分裂。根据海弗利克的理论，这种细胞几乎就是癌细胞了。   8 b7 b* H0 ?+ |: t
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        海弗利克说：“某种不断分裂的细胞群是非正常的，你怎样将这种非正常的细胞移植到人体呢？能把它当作正常细胞来使用吗？”   0 c$ g& A. I# e7 J( E+ g" b
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        艾伦—霍夫曼培植的细胞在实验室里确实是无限分裂的，但很有趣的是，在模拟人体环境条件下，这些细胞又和正常的皮肤细胞一样了。她在辩护文章中说：“我们正在研究生命周期与实验动物生命周期一致的皮肤。当然，我们还必须进行肿瘤和其它任何与恶性肿瘤有关的特性研究，诸如不遵守组织边界限定的细胞等。”实际上，实验中所遇到的那些问题，如细胞不停地分裂等，使她非常震惊。她也曾认为那些细胞是癌细胞。   
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1 O, T2 @4 J7 W, W' c3 k        另一个大问题是，移植了用他人细胞培植的皮肤的患者是否会产生排斥异体的反应？这个问题的解释与Apligraf的相同，因艾伦—霍夫曼培植的细胞也是由新生儿的环切组织培植的，而且到目前为止，她还未发现异体排斥作用。虽然她不曾对这种现象进行研究，但一些专家推测，这种无排斥的现象同样可用初生儿的细胞特性进行解释，这种特性使接受皮肤移植的患者不会产生排斥作用。   1 \9 I9 b! w7 K: W) {1 S% W* G
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        是否因为一些未知的因素和这种细胞的潜在癌变性，使艾伦—霍夫曼培植的皮肤不能投放市场？根据美国食品与药物管理局的规定，细胞不停地分裂生长和染色体变异并不会被拒绝审批。该局的答复是：“我们所考虑的是这种东西是否安全、有效，这也是要求评审的任何新产品必须满足的条件。很明显，研究人员认为这种不停分裂的细胞是可行的，否则他们就不会试验了。”   
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        在医院呆了几个月后，舒尔的那位农夫患者终于出院了。但艾伦—霍夫曼觉得，这位农夫再也不能下地干活了，她声音低沉地说：“他活过来了，但他的人体功能却很有限。”她希望她所培植的皮肤能进行人体试验，她也并不认为这些皮肤的安全条件可以轻轻松松地就满足要求：“这些有关安全的问题很重要，我并非要忽略这些问题，但我认为一定有办法使这些细胞为需要植皮的患者服务。”