PD-1， 抗癌新星如何憋大招？

ghrthrt05

据美国《福布斯》杂志公布的全球女星身价排行榜，2015年国内一线女星范冰冰女神的身价2100万美元，而她，身价高达7.95亿美元！她是谁？她就是大名鼎鼎的PD-1抑制剂，近两年来在癌症治疗领域中，PD-1抑制剂因抗肿瘤疗效佳赚足了眼球，俨然成了最耀眼的明星药物。7 G/ b  O/ @1 U, T

7 U/ s1 H3 p: ~7 P  `: ]8 h国内外的制药巨头一直争抢着跟PD-1这个巨星合作。近日，恒瑞医药发布公告称，公司与美国Incyte公司达成协议，以7.95亿美元售出PD-1药物海外权益给Incyte公司。/ L. q/ x* [/ O& g! Y& V4 }% N
0 H/ }( f( P1 X2 b0 T3 ?$ X4 T
今年6月14日，中央电视台《新闻直播间》还做了一期关于“PD1抗体成为肿瘤治疗主流方向” 的专题报道。
1 X/ E$ t& u# s5 R1 {+ i* D% k1 |* V, E+ B+ ^7 d
然而，PD-1到底是何方神圣？为什么这么火？- w# Z% v$ _& l  V1 w  m9 F! c) z
PD-1全名是程序性死亡分子1，英文名叫programmeddeath-1(PD-1),是近年来发现的一种负性共刺激分子。PD-L1是PD-1的配体，PD-1与PD-L1结合后可提供抑制性信号，诱导T细胞凋亡，抑制T细胞的活化和增殖。
# X& J0 H5 x, Q
( h. \5 h5 v/ }0 m0 Q# M3 y7 kPD-1抗肿瘤的故事3 s1 n& W' l0 B4 U

5 M) F7 _( F( a9 O3 x& W超级保镖T细胞被攻陷：
' F) T% g9 B8 m, i( w' z' X肿瘤细胞很聪明，知道只要拿下保镖就可以大闹天宫，可以通过对免疫系统超级保镖T细胞的回应将T细胞免疫应答关闭从而逃避人体免疫系统。配体PD-L1可以在各种肿瘤组织中表达，在功能上来说，PD-L1可以交联PD-1受体，就能将T细胞五花大绑，抑制T细胞的活化或诱导T细胞凋亡，T细胞作为身体的超级保镖已经被俘虏，肿瘤细胞进入身体犹入无人之境，开始烧杀抢掠等大逆不道的行径。
; x9 f- y7 u9 d+ C4 ^/ |6 `2 S
9 u$ _4 L, l0 D6 Y* i( K然而，科学家们已经发现了如何阻止肿瘤坏蛋对超级保镖T细胞五花大绑，让超级保镖T细胞继续攻击肿瘤坏蛋。
# u' e7 a6 l& ]- x! ~' V2 K* c7 D* ~9 u- }6 N# U
超级保镖T细胞获救，继续发挥保卫作用：+ U& k( {/ K: z! q" p" e
科学家应用PD-1及PD-L1阻断性抗体，令肿瘤坏蛋对T细胞松绑，超级保镖T细胞获救，于是拿起武器对肿瘤坏蛋进行反击， 因此T细胞免疫应答增强，身体大国也能国泰民安。可见，通过拮抗PD-1/PD-L1通路可作为治疗肿瘤的一种方法。
' y: n  e; R( m' g( V5 h- D. C! x3 G  `* I* f# c
面对四方大敌，PD-1抗体节节胜利/ u% l/ r. ?5 I* a3 v% }
面对四方大敌肿瘤君们，如肺癌、肾癌、胃癌、结肠癌、卵巢癌、乳腺癌、血液肿瘤和脑肿瘤等，PD-1抗体奋力抗战，已然节节胜利。目前临床试验中已经包括目前多种针对PD-1通路阻断的单克隆抗体药物正在研发中，这些药物对多种肿瘤都有良好的活性，可带来持久的缓解：黑色素瘤（17-40%的患者缓解）；肺癌（10-30%）；肾癌（12-29%）；膀胱癌（25%）；卵巢癌（6-23%）；头颈癌（14-20%）；霍奇金淋巴瘤（87%）；胃癌、乳腺癌、间皮瘤等。: p6 p9 L0 }9 D9 f) t1 @

) B& _* D0 K' ]* k然而，不是所有患者都会对PD-1有响应。目前来看，恶性黑色素瘤患者中的30%-40%可以从PD-1抗体治疗中获益，非小细胞肺癌的响应比例大概是20%，肝癌的初步数据也是20%，肾细胞癌的大概是20%到30%。  R+ b( Z; n" k  J7 Q/ u8 a9 G) [

. H  _, w1 @: z" K( u安全性相对较高
& D$ l: @" z+ i2 L! r* V  l默沙东公布了在美国获批的首个抗PD-1药物Keytruda治疗25例胸膜间皮瘤患者的疗效和安全性数据。数据显示，Keytruda治疗取得了28%的ORR；有48%的患者病情稳定，疾病控制率达到了76%。治疗相关的最常见不良事件（发生于≥20%患者）包括疲劳（24%）、恶心（24%）。研究中未发生治疗相关不良事件的停药，也没有发生治疗相关的死亡事件。8 c5 g  F4 [) K6 U. @

) ?' q) _/ i- W# ?% I9 }也有研究发现，Keytruda治疗后，不到10%的患者出现3级或者更高级别的药物相关的不良事件。其中有一例与药物相关的死亡，原因是肺炎；这种症状在3.6%的患者中出现。其它一些免疫相关的不良事件包括输液反应和甲状腺功能减退。
' {% O' D: r- _: N0 f" _$ |
! H% n/ y. o7 j. |相对CAR-T，PD-1略胜一筹
- F: z9 Z0 T/ i8 ECAR-T疗法和PD-1/ PD-L1免疫疗法分别占据了肿瘤免疫疗法的半壁江山。CAR-T技术全称为嵌合抗原受体-T细胞技术，是近年来兴起的一种明星肿瘤免疫疗法。采用向分离获得的患者T细胞内转入一种特殊的嵌合抗原受体基因，使其在进行扩增表达后再回输至患者体内。此时T细胞表面表达的嵌合抗原受体将帮助T细胞靶向识别和高效杀灭肿瘤细胞。) M9 {0 n! N# ?
6 G1 I8 J- `4 {' V* a
一直以来，CAR-T细胞疗法虽然对白血病、淋巴瘤有很好的效果，但是在实体瘤治疗上一直没有很好的疗效。与CAR-T不同，PD-1抑制剂在实体瘤也有相当的疗效在癌症免疫治疗领域，它无疑是另一迅速红遍天的明星。
: u  L; T+ |2 u1 z$ C: v% X  J" M
然而目前研究人员仍然不知道PD-1的有关分子信号，以及PD-1信号如何同其它免疫疗法相互交错来治疗疾病，当然这都有待于后期的研究来阐明。PD-1还有多大的能耐，我们且拭目以待！

本心

感觉我做免疫细胞治疗的快要失业了