Cell: 黑色素瘤细胞会表达PD-1\t？还会促进肿瘤生长？震惊了（附原文）

hbjbk55

, W8 t: e8 X8 @$ r3 {6 o6 q: J8 N. G! R8 W
权威期刊《Cell》发文，科学家们发现恶性黑色素瘤患者的肿瘤细胞、人源的一些黑色素瘤细胞系和鼠源的黑色素瘤细胞系中会有一部分肿瘤细胞表达PD-1。吃惊的是，研究发现在肿瘤细胞中，PD-1通路的作用竟然是会促进肿瘤细胞的生长，这和在T细胞中的作用是相反的。1 o* N  C9 C: J1 x- P' U
7 |; |* l) _- r. `: u  h4 b
以前，大家一般会认为PD-1蛋白只会表达在免疫细胞表面，比如T 细胞和B细胞。部分肿瘤细胞表面表达PD-1的配体—PDL1和PDL2。这样，在肿瘤的微环境中，T细胞表面的PD-1会和肿瘤细胞表面的PDL1或PDL2结合，激活PD-1通路，结果就是造成这些肿瘤特异的T细胞变得无能，不能有效的杀伤肿瘤细胞。 FDA批准上市的两个PD-1抗体-Keytruda和opdivo会特异的和免疫表面的PD-1结合，阻止PDL1或者PDL2和PD-1结合，释放被抑制的肿瘤特异的T细胞的杀瘤能力，让患者受益。这是PD-1通路抗体起效的理论， 现在他们发现了新的理论，先看看咋回事。8 P$ {+ q: `$ z  q% ]$ L8 T% U

" b; w6 C/ B- w: T8 d% @: ^1 一部分黑色素瘤细胞会表达PD-1; d: @4 n- o- Z1 Z5 F
具体看下图。简单说，他们通过流式、免疫组化、qPCR和WB等方法发现肿瘤患者的肿瘤细胞和一些细胞系会表达PD-1蛋白。6 A# @0 H. q+ b1 H5 n/ G

- o% t: W( i7 p: ^. q4 B# z! N2 肿瘤细胞表面的PD-1促进肿瘤细胞的生长$ p: Y0 k! @6 I/ o; x
接下来，他们通过在肿瘤细胞中过表达PD-1和Knock down PD-1，然后将这些修饰的细胞打到正常小鼠和免疫缺陷小鼠体内，看他们肿瘤的的大小，结果如下图，说明肿瘤细胞表面的PD-1能促进肿瘤的生长。然后，又通过免疫缺陷小鼠、基因敲除小鼠以及PD-1和PDL1抗体等手段证明：肿瘤细胞中的PD-1通路可以由肿瘤细胞自己的PDL1等配体激活，进而激活肿瘤细胞中的mTOR通路(p-S6)，促进肿瘤细胞的生长。那这个p-S6和临床有相关性吗?0 _* s4 E  ^" W8 o

( ~! r5 _+ G7 Q" }9 |/ h3 p-S6表达和临床的相关性
/ M1 H5 m. j5 H8 m/ D$ q4 v5 Z文章的最后，他们分析了几位接受过PD-1抗体治疗的晚期黑色素瘤患者，发现经过PD-1抗体治疗之后，患者的p-S6表达下降，这跟他们的小鼠的试验结果是一致的。另外，他们还分析了另外一组有34名患者的临床试验， 发现接受PD-1抗体治疗前，肿瘤组织中p-S6高表达的患者的PFS(无进展生存期)和中位生存期都要比低表达的高的多：17月 VS 4.5月，25.1月 VS 13月。不过，这里没有分析p-S6高表达的患者是不是PD-1也会高表达。结果如下图:7 D8 _% K! ~6 {6 M) k7 Y# c

2 {9 V6 W+ s9 C  H5 D+ H: H, \总结
- }& R" R' t, z估计上面的那么多图和专业术语让很多人不能理解咋回事，简单说一下：以前大家认为PD-1只表达在免疫细胞表面，作用是抑制免疫细胞的功能，也就是间接的有利于肿瘤细胞的生长。这篇文章发现PD-1也可以表达在黑色素瘤细胞表面，而且会直接促进肿瘤细胞的生长。 所以，PD-1蛋白的存在就是促进了肿瘤细胞的生长。现在批准的PD-1抗体药物—Keytruda和opdivo会影响PD-1的正常功能，从而抑制肿瘤细胞生长。. l- ]2 X" v( Q! T  g- n

* G1 _+ O, F  ^- Y$ Z这个理论也可以很好的解释PD-1为什么会比CTLA-4的抗体效果好，尤其是针对黑色素瘤，目前还没有发现CTLA-4或者其他的免疫抑制分子会不会也在肿瘤细胞表面表达。要是都有，真的可就热闹了。
+ M* T+ p. `/ s, T2 e5 m( C2 v
& R' [) N' n6 q这其实也只是一个理论，还需要更多的研究去证实。还有，p-S6和临床结果的关系也需要更大规模的临床试验来证实，现在完全不是下结论的时候。
& ?( v7 b/ Y( \; \+ R/ `; d7 H3 ]9 q- v/ F2 R: K
参考文献
  l0 J! f, m7 y, s! k" bSonja Kleffel, Christian Posch,etal. Melanoma Cell-Intrinsic PD-1 Receptor Functions Promote Tumor Growth, Cell, Volume 162, Issue 6, 10 September 2015.
& Y+ e# H" d# l( P' U- l
6 t# B0 c7 }+ B; k5 K9 v* D! L3楼原文 感谢genedu提供

temp213

第一反应PD1会不会在肿瘤干细胞表面的marker，也一直怀疑，不过看到那流式图，比例好高。& W8 n  d$ l) M$ X, f3 P2 w9 F
类似一些文章，在肿瘤切片中，同时染上肿瘤marker和PD1的，是不是要解释从肿瘤微环境中存在T，B细胞转换成肿瘤细胞表面也有PD1了呢。6 U, R0 R0 C) v2 F. u
疑惑的是，作者应该也做了CTLA4的数据了吧，顺手的事，不知道结果又是怎么样的。

genedu

Melanoma Cell-Intrinsic PD-1 Receptor Functions Promote Tumor Growth