间充质干细胞：组织修复的理想“种子”

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干细胞治疗虽争议不断，但却离我们越来越近。
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9 z( p5 ]; u7 E( {. O$ z% ?! n3 J( c( I7 h英国《新科学家》周刊网站日前报道，一名因视网膜细胞变性而致盲的男子，通过试验性的干细胞疗法重见光明。可以说，在攻克许多医学难题方面，干细胞研究被学界寄予厚望。
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在近日举办的2013年细胞治疗技术研讨会上，干细胞家族的重要成员“间充质干细胞”，其治疗技术的研究成为热点话题。与会专家普遍认为，间充质干细胞因具有强大的增殖能力和多向分化潜能，有望给器官损伤修复带来新的希望。
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干细胞家族的重要成员) A0 h4 Y9 U: F) W" q& H& k
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干细胞是机体的起源细胞，是形成人体各种组织器官的始祖细胞，间充质干细胞则是干细胞的一个重要研究分支。
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自1976年间充质干细胞首次从人类骨髓中分离出来之后，其生物学特性的基础研究及临床应用就成为生命科学的研究热点。+ W, {3 {& s& I3 \9 p
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中国医科大学基础医学院教授于艳秋表示，间充质干细胞是来源于中胚层具有多向分化潜能的干细胞，存在于人体的结缔组织和器官间质中，如骨髓、外周血、脂肪等。- J9 p9 C6 m5 V

) m8 O' h8 w7 y: H, }+ L1 |; M9 L5 ]在于艳秋看来，间充质干细胞不但具备干细胞的增殖分化潜能，还是一种免疫缺陷和免疫调节细胞。同时，间充质干细胞还可分泌多种具有生物活性的物质，包括一些生长因子和细胞外基质成分，调控细胞外的微环境，因而，它也是组织间质中的重要微环境成分之一。4 c/ h0 j6 S8 o1 F0 E0 a
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南京大学医学院附属鼓楼医院风湿免疫科教授孙凌云也表示，由于间充质干细胞具有高度自我更新能力和多向分化潜能，在适宜的体内或体外环境下不仅可分化为造血细胞，还具有分化为神经细胞、心肌细胞、成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞等的能力。因此，间充质干细胞在细胞替代治疗及组织工程方面都具有极大的应用价值。; y4 ]4 y# {2 A* J$ P* A$ j- r
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另外，间充质干细胞对人类组织器官的衰老或损伤也能够表现出强大的修复功能。并且无论是自体还是同种异源的间充质干细胞，一般都不会引起宿主的免疫反应。* E' W6 J, _4 Z! A3 c5 D: u
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现如今，间充质干细胞的临床研究已经在许多国家开展。据于艳秋介绍，截至2013年5月9日，美国国立医学图书馆PubMed数据库中有关间充质干细胞的研究论文共计23704篇；在FDA（美国食品药品监督管理局）和NIH（美国国立卫生研究院）共同建立的www.clinicaltrials.gov 网站中，记录有关间充质干细胞的临床试验研究共有271项。" R9 Z8 m$ ?" ]0 z  r
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随着间充质干细胞及其相关技术的日益成熟，我国也走上了间充质干细胞核心技术研发的舞台。2 K  `2 r# t* K: p$ f" o6 M9 Q  r
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炎症性疾病治疗获突破& R- n- E$ Y1 ?* M8 r2 R& h

) X, O) g6 o, V8 u中国科学院上海生命科学研究院研究员时玉舫最新研究发现，当组织损伤发生时，受损部位往往释放大量的“创伤信号”，并伴有多种炎症性细胞浸润和炎症因子分泌。在“创伤信号”的作用下，间充质干细胞会被募集或动员至受损部位，发挥调控炎症反应和促进组织修复的作用。
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时玉舫表示，无论在体内亦或体外实验，作为组织修复与再生过程中重要的细胞来源之一，间充质干细胞均可证实对淋巴细胞反应具有抑制作用。/ z3 e$ S% D4 x& k$ s6 E

, i2 x2 O& i3 M+ w3 j/ M2 ^“间充质干细胞的免疫抑制作用不是与生俱来的。”时玉舫称，这一过程主要依赖于炎症因子刺激间充质干细胞，继而分泌大量的趋化因子和免疫抑制因子。前者能够把淋巴细胞招募至间充质干细胞周围，后者则在短距离内能发挥其对淋巴细胞的抑制作用。1 ~- K0 m: D, X" b5 P  z6 P7 ~
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时玉舫通过进一步的研究发现，介导间充质干细胞免疫抑制作用的核心分子具有物种差异性，即鼠源间充质干细胞主要通过分泌高水平的一氧化氮来执行对淋巴细胞的抑制作用，而人源间充质干细胞主要通过表达高水平的吲哚胺-2，3-双加氧酶，促进色氨酸消耗，发挥抑制淋巴细胞的作用。2 V" `2 d% b) B& w2 S. T/ z
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基于此，在移植物抗宿主的动物模型中，研究人员发现，阻断IFN-γ在体内的表达或IFN-γ受体在间充质干细胞上的表达，可以消除间充质干细胞对移植物抗宿主反应的治疗作用，进一步明确了炎症因子对间充质干细胞免疫抑制功能的调控作用。* g8 h2 o+ k; v6 |6 ?
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更有意思的是，时玉舫称，其所在研究团队发现，炎症因子对间充质干细胞免疫抑制能力还具有可塑性调节，即当炎症因子浓度高时，间充质干细胞发挥免疫抑制作用；当炎症因子浓度不足时，间充质干细胞则发挥免疫促进作用。7 b0 Q2 g2 s( o7 J4 R( y* i  O
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时玉舫表示，他们的研究不仅揭示了炎症对间充质干细胞发挥免疫调节作用的重要性，而且为以免疫与间充质干细胞之间作用为基础，探寻炎症性疾病的有效治疗手段提供了新方向。
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; W7 _. S4 [0 Y# K1 v# ?) q异基因移植治疗的前景
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不过，自体间充质干细胞的应用过程中也逐渐暴露出许多不便之处。例如，扩增能力个体差异很大；潜在的肿瘤细胞污染风险；培养需要一定的时间，不能及时适应病情的需要等。这些都制约了自体间充质干细胞的使用。
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而另一方面，异基因间充质干细胞移植则表现出了巨大潜力。5 G" F  v9 T; V; p

. T" P; S3 Z- q/ u2 c% m南京大学医学院附属鼓楼医院教授孙凌云以系统性红斑狼疮治疗为例：异基因骨髓或脐带来源间充质干细胞移植可降低系统性红斑狼疮患者疾病活动性评分，改善蛋白尿、肾功能及血清学指标，延缓系统受累，诱导疾病缓解，减少激素及免疫抑制剂用量，减轻药物相关并发症。
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  A2 W  C& ]* E! N0 ?. h. y在对其机制方面的研究发现，正常间充质干细胞还可上调系统性红斑狼疮患者外周血Treg（调节性T细胞）数量，抑制Th2细胞体液免疫反应，抑制抗体产生，纠正患者体内细胞及体液免疫失衡。
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此外，孙凌云表示，他们通过异基因间充质干细胞移植治疗其他自身免疫病的临床研究发现，对于难治性多发性肌炎及皮肌炎患者，异基因间充质干细胞移植还可较好控制血清肌酸激酶水平，减少激素及免疫抑制剂用量，延缓疾病进展。
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, F( d  P. l$ B6 J不仅如此，孙凌云称，他们用异基因正常鼠、人骨髓或脐带来源间充质干细胞移植狼疮鼠，发现移植后尿蛋白显着下降，疾病活动相关指标得到改善，且肾脏病理学变化明显减轻，移植过程中及移植后均无排斥反应发生。
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2 R- Q- p* m; i1 ]+ s而新近的研究发现，输注体外扩增的自体或异体骨髓来源间充质干细胞，还可明显降低胶原诱导关节炎小鼠的关节评分，抑制骨质破坏。5 m' q- p/ y' F0 Y6 I$ V1 j
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孙凌云称，这种治疗作用的发挥，除间充质干细胞显着抑制Th1细胞分化外，还表现为间充质干细胞可上调Treg比例、促进Th2细胞分化；同时研究表明间充质干细胞的成骨、成软骨分化功能也在其促进骨质修复方面发挥着重要的作用。（生物谷Bioon.com）

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