走近干细胞研究系列报道（一）：中国科技界交出了怎样的成绩单？

林辉

2015-11-23 科技日报/徐玢% t8 s- c7 H. z8 E- n1 l+ p9 t

  J7 i2 Q# F! J1 r  v5 P6 _' I( e. k16日，国家重点研发计划试点专项2016年度第一批项目申报指南正式在科技部门户网站对外公布，“干细胞及转化研究”名列其中。这标志着在十多年的探索后，我国干细胞研究有望从实验室走向病床。我国干细胞研究发展的脉络怎样，在国际上处于何种地位，我国干细胞从基础到应用研究有哪些亮点及特色，干细胞未来在伦理、临床等方面还面临哪些挑战，中国将如何进行科研布局。带着这些问题，本报专门成立报道小组，深入采访干细胞研究的一线专家，并从今天陆续推出“走近干细胞研究系列报道”，以飨读者。6 M8 e$ O1 l# t( d- z) A
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人体是由40—60万亿个细胞组成的生物体。每天，生与死一刻不停地在人体内上演，每分钟会有约3亿个细胞走向死亡。由谁来补充这些死去的细胞？1868年，德国生物学家恩斯特•海克尔提出，多细胞生物体内有一类细胞能产生很多种类型的新细胞来修复生物体。这便是干细胞。在历经100多年的争论与完善后，恩斯特•海克尔提出的这一假说性概念，已经演变成一场生命科学和医学研究的革命。2 q5 [: F6 \5 h9 M2 b

, C8 F' Z' H: |- f0 t! E. l 那么，在这场科学研究的竞跑中，中国科技界交出了怎样的成绩单？% c; Q$ y, X  J
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干细胞：科学界的宠儿
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干细胞真正成为科学界的宠儿是在上世纪末。1997年，克隆羊“多莉”出生。1998年，美国科学家在实验室获取人类胚胎干细胞和人类胚胎生殖干细胞。生命由此展示出逆生长潜能，干细胞看似无穷的转化能力引起了科学家的关注。各国纷纷对干细胞基础和应用研究投入重金。在1999年末美国《科学》杂志公布的年度世界十大科学进展中，“干细胞研究的新发现”荣登榜首。次年，干细胞研究再度入选《科学》杂志年度世界十大科学进展。6 B0 r# V! Y# K' J3 `: |, v  [

; {: T9 ], U# c) D 在这场新兴的研究热潮中，中国没有缺席。2001年，国家973计划在人口与生殖健康板块支持了2个与干细胞相关的项目。次年，863专项“组织器官工程”启动，布局干细胞及再生医学的技术研究。' Z' |& [2 X  r9 d6 A0 N# @6 ?

7 Z! R! d& Y# R“这是我国在国家层面支持的第一批干细胞项目，也是973计划第一次在同一领域同时支持2个项目。”中国科学院院士、同济大学校长裴钢说，这标志着我国系统布局干细胞领域的基础与转化研究。
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2005年底，《国家中长期科学和技术发展规划纲要（2006—2020）》发布，其中明确指出要大力发展生物技术，“基于干细胞的人体组织工程技术”被列为生物技术的5个前沿方向之一。在随后公布的国家重大科学研究计划中，干细胞研究作为发育与生殖研究专项的重要组成部分出现在研究计划的四个专项中。2010年，国家重大科学研究计划调整，干细胞研究脱胎于发育与生殖研究专项，位列6个研究专项之一。2011年，中国科学院启动干细胞与再生医学研究战略性先导科技专项，依托中科院干细胞与再生医学研究网络的核心研究力量开展集中攻关。整个“十二五”期间，我国累计支持干细胞相关的重大科研项目近170项，支持经费超过24亿元。
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' f8 P8 O. [: S0 b$ `7 B% ~- u" |“15年间，干细胞研究从弱到强，从最初从属于其他研究领域的小分支，发展为生机勃勃的一个新兴学科。”裴钢说，“判断一个研究领域的发展前景如何有两个标准，一是领域中的年轻人多不多，二是能否吸引更多其他领域的科研人员加入。干细胞研究符合这两个标准。”3 e$ t1 w9 _- j% _9 B" b$ G  l
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细胞生物学家裴钢已发表多项干细胞重大研究成果。他笑称自己曾是干细胞研究的一位“票友”，不知不觉中投身于此。做出和他相同选择的研究人员不是少数。“2001年刚刚启动干细胞研究时，全国从事干细胞研究的团队寥寥无几，组织一场学术会议都困难。”中国科学院动物研究所研究员周琪说，而近年来，日渐明朗的研究前景已经让越来越多的人投身干细胞研究。“今年10月到12月有不下10场全国性干细胞研讨会，每场的参会人数都在300人以上，每年平均有数万人次发表干细胞研究相关论文。”& `5 q1 S% }6 i) ^

( q: X, X6 O& `; m0 D2 m) x中国：迎头赶上的同行者
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, I. w( {# ~$ F" O 任何科学探索都不会是一帆风顺。干细胞研究更是如此。“由于获取胚胎干细胞会破坏囊胚本身，所以胚胎干细胞从‘出生’起就面临着伦理的苛责。”军事医学科学院全军干细胞与再生医学重点实验室主任裴雪涛说，当时美国联邦政府对胚胎干细胞研究采取限制联邦政府基金支持的政策，德国、法国等欧洲国家禁止胚胎干细胞研究。直到2007年科学家发现将体细胞诱导为多能干细胞的方法，才化解了干细胞研究面临的伦理难题，干细胞研究迎来新的发展期。“在这个过程中，我国干细胞研究从最初世界强国的追赶者，逐渐成为他们的同行者。”裴雪涛说。
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1 x; D0 i0 s5 S* H  ]& t2007年，日本科学家山中申弥成功获得诱导多能干细胞（iPS）后，iPS细胞是否具有和胚胎干细胞一样的分化多能性成为科学界争议的又一问题。2009年，中国科学家的努力终结了这种争论和疑虑。当年3月，一只名叫“小小”的小鼠登上了英国《自然》杂志。这只出生在中国科学院动物所的小鼠由iPS细胞发育而来，使世界干细胞研究进入爆发期。
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“此后iPS细胞的相关研究主要是两个方面：如何高效、安全地获取iPS细胞、维持其干性及其细胞重编程的机制，以及如何控制它的分化方向及其调控机制。”裴雪涛说。
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2 l1 j& N+ B( N" h2 r1 C4 T7 ?2010年以来，我国科学家发现维生素C等小分子能提高iPS细胞的诱导效率，发现了维持细胞多能性的机制、控制细胞命运转变的关键因素，并通过多种办法将iPS细胞转化为多种体细胞，在细胞重编程、多能性调控、遗传筛选和修饰、特色动物资源平台等方面处于国际领先水平。“理论上说，我们已经能从iPS细胞获得各种类型的人体细胞，只是需要进一步检验这些细胞是否具有应用的安全性、有效性、可控性和长期稳定性。”裴雪涛说。
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在由诱导因子获取iPS细胞的技术路线之外，我国科学家积极寻找其他获取多能干细胞的办法。2013年，我国科学家另辟蹊径，用7个小分子组合完全替代了转录因子将小鼠的体细胞诱导成多能干细胞。我国科学家还找到了直接将体细胞诱导为另一种体细胞或成体干细胞的办法，率先将小鼠的成纤维细胞诱导成肝细胞，用3个小分子组合将小鼠以及人的体细胞分化成为神经前体细胞，并建立了将尿液细胞转化为神经干细胞的技术。而在成体干细胞研究和应用方面，我国科学家已开展系统研究，并将它用于肿瘤放化疗后的造血损伤、血液系统疾病、系统性红斑狼疮、糖尿病、神经损伤与退行性疾病等，其中一些已经获得国家食品药品监督管理总局（CFDA）的临床试验批文并展开了规范的临床试验研究。“在干细胞发展的最初阶段，我国明显表现出跟随者的态势。近年来，我国干细胞研究迅速赶上，取得了众多有国际影响力的成果，跻身于美、日、德、英等国家的同行者。”裴雪涛说。
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( j. }0 q: m" f" ?  P 数据同样说明了这样的发展趋势。1961年至2015年，干细胞研究领域共发表25万余篇相关文献，按照发表数量美国居于首位，我国居第四位。尽管起步较晚，我国干细胞研究领域的论文数量增长较快， 2014年年度发表论文数量已排名世界第2位。在专利申请方面，近几年我国干细胞专利申请数量全面增长，2013年达到世界申请总量的24.33%。' Y$ l) R$ Y, S& e, J) H

& E- x5 F) c& k  x# P# p“干细胞是一个需要长期投入的学科，往往要在投入十年后才能见成果。”周琪说， 973和863计划支持的第一批干细胞项目聚集了一批干细胞研究人才，他们大多成为如今干细胞领域的领军科学家。近年来，在北京、上海、广州等地建起的一批干细胞库，以及小分子资源库，为我国科学家在相关领域取得突破提供了基础条件。“可以说，没有国家973计划、863计划、重大科学研究计划、中科院科技先导专项、国家自然科学基金和一些地方政府专项基金的长期支持，我国干细胞研究不可能取得这样的成绩。”
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4 U5 [- e! v. N- E “科学规划就是要在相关研究形成国际热点前，提前布局。”裴钢说，“我们以不到美国十分之一的国家财政投入，从追赶者成为同行者，说明这个领域我们看准了，国家的钱没白花。”
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专项试点：贯通基础研究到产业化的各环节9 V# w% ~( H- i3 v" W
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15年来，我国在干细胞领域的成绩有目共睹，但问题同样突出。
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, T& u1 r7 w+ e- ]“我国在干细胞领域发表论文数量增长很快，但高质量论文数量仍与美国等国家有很大差距。”周琪说。过去50年间，我国在《细胞》《自然》《科学》三大国际期刊主刊发表论文仅位列全球第13位。“我们有很多论文是为了发论文而发，对学科的贡献有限。”3 J7 p) h1 o6 t% Z2 p9 U
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“干细胞美好的应用前景是吸引科学家孜孜不倦的重要原因，但在研究成果转化、临床应用、政策法规、行业规范等方面，我国干细胞研究仍面临很多问题。”裴雪涛说。目前，世界各国大量展开干细胞临床试验，加拿大、韩国、新西兰等国家陆续批准了干细胞产品上市销售。尽管近年我国获得的干细胞专利数量迅速上升，但总体来看质量不高，转化率低。我国干细胞治疗相关的技术规范、标准、伦理等研究也相对滞后。“干细胞行业的不规范现象，一度使我国的干细胞及转化医学研究被国际同行诟病。”
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; z% A& \, x. p0 G7 Q日前，作为国家重点研发计划六大试点专项之一，为期五年的“干细胞及转化研究”设置了多能干细胞干性维持机制、组织干细胞的获得及功能、基于干细胞的器官再造、干细胞转化与应用等八大重点任务。“专项的整体布局从基础研究、应用转化到产业标准都有涉及，目的是形成干细胞基础研究—相关产品应用开发—产品和技术的转化一体化部署的创新链，在加强基础研究的同时，使基础研究能更多地面向临床应用和产业化。”裴钢说。
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+ u' _7 m2 F( E( N5 @! I) y“重点专项将以国家重大科学研究计划和中科院战略性先导科技专项为基础，更加关注基础研究向临床应用的转化。”周琪说：“在2010年之后，国家重大科学研究计划就在强化这种思路，每年都会支持一个干细胞临床应用项目，由临床专家担任首席科学家。虽然比例不大，但收效良好。”
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; n+ f% n  x' L7 k9 R. e2 y一直致力于推动干细胞研究成果临床研究和产业化的裴雪涛则表示，从世界其他国家的发展看，推动研究成果向应用转化是干细胞学科发展的必然趋势，而从我国的基础条件储备、人才队伍建设等情况来看，实施兼顾基础研究及应用转化的国家重点研发计划“干细胞及转化研究”重点专项正当其时。
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