癌症的免疫疗法：日益精进的新疗法

林辉

来源：环球科学
$ i3 u9 z% p+ Q* z( Y' O: M0 K- ?  在过去的几十年里，人为提高机体对抗肿瘤的免疫反应成为癌症治疗中最令人振奋的突破。但在纽约最近的一次科学会议上，排得满满的议程表明，在宣告人类对阵癌症的战争胜利前，还有很多问题需要解决。例如：什么是推动免疫系统运转的最佳方法？免疫治疗对各种癌症患者都起作用还是只针对少数幸运者？有没有一种方法使得治疗危险性更小且费用更低廉？
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0 Q9 I. [8 z! |- f& S7 V. x  ^免疫细胞正在围剿癌细胞5 E" U- ^2 y3 ^! h0 y# s# }
  在今年召开的第一届国际肿瘤免疫治疗大会上，许多场报告座无虚席，很多听众只能站着。
9 b1 p. S0 x/ T6 O( E! @  Jill O'Donnell-Tormey是癌症研究所（Cancer Research Institute）的首席执行官，她宣称2015年“对癌症免疫治疗来说是真正意义非凡的一年”。美国食品和药物管理局批准了两个新的免疫治疗药物，她指出：“当前癌症的临床试验中超过一半都包括了某种形式的免疫治疗。”一些团队正在研究可能的联合疗法，同时全球的肿瘤学家意识到“癌症研究正在发生一种范式转化。”尽管这些进步令人振奋，她补充道：“然而就理解和全面运用这一方法的角度而言，我们只是站在了起点。”' h4 A  z, x) k/ s+ Y1 w
癌症免疫疗法的现状
: K. v% t) b2 f0 @8 z* E% E  关于研究癌症免疫治疗的研究人员你首先需要了解的是，他们每个人都似乎有几个效果出奇好的病例。美国国家癌症研究所的Steven Rosenberg毫无疑问是这些人中的佼佼者。1984年，他治疗一位名为Linda Taylor的患有转移性黑色素瘤（一种恶性皮肤癌，十年存活率低于10%）的女性患者。Taylor是第81位接受治疗的患者，却是第一个成功的案例。她的肿瘤在短短几个月内就消失了，直至今日她依然健康地活着。会议主讲人Rosenberg在报告中提到，他的最新方案不会让患者承受很大痛苦，20%的患者经历“一个完整而持久的缓解。”这与现在许多研究中的免疫疗法类似。
- ^/ p) \% h5 P7 }: k; v+ }8 M+ c  你需要知道的第二件事是，多数情况下机体努力工作以抑制其免疫反应总是有原因的。免疫系统在其军火库中收藏了十分强大的武器，以至于它可以比任何一种疾病更迅速地让人丧命。而医生所做的让机体准备好免疫治疗的行为则同化疗和放疗一样有害。（事实上，出于更复杂的原因，一些免疫疗法第一步则需要一定剂量的化疗或放疗。）正如Rosenberg所说的，“与治疗相关的死亡案例是存在的，这在这一研究领域的实践和我们的经验中都得到了确认。”8 l; g# e( F6 A+ _
  即使脑中铭记着这些令人清醒的警告，但癌症研究人员中不断增长的乐观情绪是没有错的。他们开始弄清何时该踩刹车使机体的免疫反应停止，何时需要踩油门使反应进入高速档，以及他们何时可以安全地做到以上两点。随着研究者对不同的治疗和剂量进行组合研究，他们可以看到反应速率上的改善，并且针对最严重的副作用获得了更好的处理方法。
0 W. b* a2 a0 P( l* p冷热肿瘤3 g. J! \( W# a
  研究人员已经开发出多种不同的方法来调整患者的免疫系统，使其能够更为有效地识别并攻击有害肿瘤。一些治疗方法利用所谓的单克隆抗体，干扰癌症细胞欺骗免疫系统，使后者无视它们的能力。这些疗法被称为检查点抑制，目前看来最适用于黑色素瘤和吸烟导致的肺癌。) h5 |* b2 ~& V  E5 M0 L2 J
  这确有可信的生物学原因。黑色素瘤和吸烟者的肺癌都是由于环境暴露而引起的，前者是阳光中的紫外线，后者则是烟草烟雾中的致癌物。因此，受损细胞中的DNA发生大量突变。这些突变反过来导致许多异常蛋白的产生，这通常被免疫系统识别为潜在危险物，并且任何含有这些蛋白的细胞会迅速被标记并破坏。9 k6 f6 A, p  B+ @8 ^8 ~
  研究人员将这些恶性肿瘤称为“热”肿瘤，因为它们会产生很多免疫系统可能注意到的异常蛋白。这类肿瘤需要很长的时间才能找出躲避免疫系统的方法，这也是黑色素瘤和肺癌通常需要数十年才能变得足够大而威胁到患者生命的原因之一。. H0 @  A" h9 O
  在这些情况下，免疫系统已经派遣了大量的免疫细胞到肿瘤处，只是无论它们何时到达，癌细胞总是能设法应付过去。检查点一直则唤醒那些已经进入肿瘤内部的免疫细胞，从而开始杀死附近和在机体其他部位发现的恶性肿瘤细胞。
& l1 H$ q5 t- Z2 q: j3 t. O% @, P  有趣的是，复合检查点抑制药物在黑色素瘤患者身上导致的极端副作用要比肺癌患者的弱。“这是最近才意识到的事情，大约是过去的两年里，” 纽约斯隆-凯特林纪念癌症中心的肿瘤学家JeddWolchok说。“同样药物，相同的剂量，患有不同癌症的患者对其可能具有不同的耐受性。对于肺癌患者我们可能不得不使用小剂量的药物。（免疫疗法）并非一刀切。”
$ v; k  R: V1 b0 |; f, S  无论如何，许多类型的癌症（如前列腺癌，卵巢癌和胰腺癌）都只是由少数基因突变引起的。它们并不会产生大量的缺陷蛋白，从而引起免疫系统的应答。因此，这些肿瘤通常不会充斥着大量处于睡眠态等待被重新唤醒的免疫细胞；所以检查点抑制一般不会对它们起作用。用癌症免疫学家的话说，它们是“冷”肿瘤。# E3 N3 T$ g! P0 Z! ~. I+ Y: ]
  然而，一些研究人员介绍了将这种冷肿瘤转化为热肿瘤的研究，这样，他们随后就可以利用免疫疗法对付这些肿瘤了。比如说，得克萨斯大学安德森癌症中心的免疫学家Padmanee Sharma就描述了这样一项研究，手术前对明显患有恶性前列腺癌的男性患者进行激素治疗，从而在肿瘤去除前首先杀死一部分癌细胞。一旦这些细胞死亡，那些存在其内部的各种蛋白和其他化合物会释放到体内。用这种方式，让免疫系统开始关注这些细胞，并运送免疫细胞以清除手术后仍然遗留在体内其他地方的微量肿瘤——就变得容易得多。不幸的是，Sharma 告诉听众，他们随后使用的增强免疫力药物的应答效应很短暂。不过，她和她的同事们正在寻求一些不同的方法以延长药物的药效时间。2 B* p# P. F& o
找到合适的平衡点
& t$ b% K! Y; n8 I% U& s- y  事实上，不必杀死所有的肿瘤癌细胞就可以促使免疫系统采取行动，这一观点引发了会议上很多人的兴趣。肿瘤免疫公司Genentech的副总裁Ira Mellman大声提问，“化疗是否可能在一定程度上就是免疫疗法”。通过杀死一些细胞，使免疫系统在后期治疗中更好地应答。在某些情况下，癌蛋白的释放启动了免疫应答。另一些情况中，化疗药物，如吉西他滨，实际上通过暂时清除那些正常作用是抑制免疫系统运行的细胞而松开了免疫系统的刹车。
$ v% H; A7 J: e% C0 r, p  斯坦福大学的肿瘤学家Ron Levy进一步提出了他的观点，他在患有非霍奇金淋巴癌的15例病人中通过低剂量的放射治疗杀死了一些恶性肿瘤细胞，这些患者带有一些可见的肿瘤。然后他将实验性的免疫刺激性化合物直接注射到每个病人的单个病灶中。通过这种方法，可以降低触发反应所需的用药量。针对单个肿瘤的作用足以触发全身的免疫反应，用药量则要比针对所有肿瘤进行注射少。
# y( t/ q) }  I4 x/ I3 b# P  在Levy的研究中多数患者表现出某种应答；在一些人中，甚至尚未处理的肿瘤都开始萎缩。一般来说，要看到这样的变化需要半年到两年的时间。一个38岁的男性患者肿瘤完全消失(整个机体的所有可观察的癌症特征都消失了)，这一结果持续了一年多。（“肿瘤完全消失”并不一定等同于治愈，因为未检测到的一些肿瘤可能仍然在身体某处潜伏。）“我们正在努力使这种应答更普遍也更持久，”Levy说。他的下一步就是尝试将这种刺激免疫系统的方法与可以防止肿瘤将免疫系统关闭的单克隆抗体（考虑通常剂量的1/20）结合起来。“我们希望通过在局部用药和降低有效剂量来消除毒性，”他告诉与会者。尽管Levy已经开始用这种新的组合方式治疗一些人，但他还未准备好分享结果。+ n! V$ V9 ^4 S: s$ Q* H3 H) H
  研究人员在会议上还提出了其他几个有前景的免疫治疗方法，但这些综合讨论都离不开所谓的CAR T细胞，在过去的18个月中许多这样的T细胞已经被FDA批准用于治疗罕见病或认定为“突破状态”（可走特殊审批通道）。
9 W6 t4 ], \$ Y  o& q  CAR T细胞是利用基因工程改造过的免疫细胞，它可以以一种比正常免疫细胞更强大的方式靶向肿瘤。迄今为止，在斯隆-凯特林癌症纪念中心，Fred Hutchinson癌症研究中心和宾夕法尼亚大学医学院所进行的临床试验均表明，此方法对一些血液和淋巴系统中的晚期癌症有大约90%的缓解率（再次强调，这并不等同于治愈，但仍然令人震惊）。! A) ?1 D. E, p% g
  “现在至少有300多种已知的癌症，它们各自有不同的特性，”宾夕法尼亚大学的Carl June说。但是，他补充说，“我认为我们有足够的工具来绘制一个解决路线。”