肿瘤免疫治疗之树突状细胞(dendritic cell，DC)！

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2015-10-28 源正细胞
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) G9 @( Q% K* y7 N# L! R' c树突状细胞(dendritic cell，DC)是机体免疫系统中最强有力的一种专职的抗原呈递细胞(APC),在免疫应答的启动、调控中起着关键的作用。科学家们利用DC的生物学特性负载肿瘤抗原制成肿瘤治疗性疫苗，而影响DC疫苗的制备及治疗的疗效又有哪些因素呢？在此小编做了部分整理，欢迎补充！
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来源：源正细胞
$ r' [8 d2 @; L$ j3 g, I作者：杨粉娣
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1.抗原的选择：
+ r+ s  O2 |8 b' y4 E. N9 _癌症治疗性疫苗成功的关键是抗原的选择，如果针对的是错误的抗原，那么再好的疫苗技术都没有用。传统的肿瘤疫苗抗原的选择一般为肿瘤相关抗原(TAA），但自2010年FDA批准了第一个在美国用于治疗目的的肿瘤疫苗Provenge以来，DC疫苗的发展似乎并不顺利，在已开展的相关临床试验中也未取得理想的数据结果；在基因测序技术的推动下，科学家们提出个体化（Neo-antigens）的癌症免疫治疗！即通过高通量基因测序及大数据分析，获得针对癌细胞的特异性新抗原（Neo-antigens）的癌症疫苗，而且科学家们相信基因测序技术和免疫学的发展能够帮助我们找到正确的抗原。1 ]$ C" o/ T, q0 N2 Q( `

& B- [$ @- s  jNeo-antigens的癌症疫苗，这一技术理论上可以激活T细胞，精准的杀伤癌细胞。但在技术上需进一步实现，并得到临床治疗效果的肯定。/ D$ @8 ^* A& M! `! B9 A
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2.肿瘤免疫治疗需选择成熟的DC细胞：, L# G- p4 V: A# R
DC细胞并非是一群非常单一的细胞，即使是对于同样是外周血单个核细胞来源的DC，根据其成熟的状态和功能又可以分为未成熟的DC细胞（immature DC），调节性或耐受性DC细胞（Modulated /Tolerogenic DC）和成熟的DC细胞（Mature DC），成熟的DC细胞可以诱导机体产生特异性免疫应答，发挥抗感染、抗肿瘤等作用，而未成熟的或耐受性的DC细胞则刚好相反，它们可以通过诱导机体产生调节性T细胞（RegulatoryT cells）、无能T细胞(Anergic T cells)或耐受性T细胞（Tolerogenic T Cells）从而进一步产生免疫耐受，耐受性DC细胞可能也是肿瘤微环境中肿瘤逃逸免疫杀伤的机制之一。# e  t6 S4 K, y! c; \
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有众多的因素可以抑制DC细胞成熟、转变为耐受性DC细胞。研究最多的有IL-10、维他命D3、糖皮质激素（如地米）、雷帕霉素（Rapamycin）和TGF-b等，而促进DC细胞成熟的因素也很多，比如肿瘤坏死因子、LPS，甚至replate等实验操作步骤均可以不同程度的促进DC细胞成熟。不过这三种状态的DC细胞是可以通过检测表面marker，如MHCII分子、CD80、CD83、CD86等的表达水平而区分开。7 s$ h  o! {% e
MASCT技术中的DC促成熟技术特点# e; I( \/ z+ P2 _
所以同样是体外培养制备DC细胞，在临床应用过程中，他们完全可能发挥彻底相反的作用。在改进制备方法和严格管理工艺流程的同时，对最终DC成品通过检测细胞marker进行质量分析是极其必须的。高比例的调节性或耐受性DC细胞对于自身免疫性疾病的治疗是非常重要的，但对于肿瘤免疫治疗则可能会起到适得其反的抗肿瘤效果。
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# w" y( W! p) o3.抗原的负载：7 k, ?/ N- v- {3 y: F
影响DC疫苗制备及治疗疗效的问题也包括肿瘤抗原负载的效率，未成熟的DC具有很强的摄取和加工处理抗原的能力，随着其逐渐成熟，其抗原提呈能力增强而抗原摄取能力减弱，因此抗原的负载最好选择在DC未成熟期；另一方面选择抗原的负载方法也很重要，目前采用的方法有共孵育法、病毒转染、电击脉冲、免疫佐剂等，其转载效率及安全性亦有差别；MASCT技术采用的是通过免疫佐剂增强抗原负载的方法，使抗原负载效率大于90%。
2 V& U* A- C- _. T. SMASCT技术中的DC抗原负载技术特点8 {5 [; V7 ?) [8 G8 p
随着新抗原Neo-antigens的发现，DC体外扩增、抗原负载、促成熟技术的不断成熟发展，或许基于DC生物学特性的肿瘤治疗性疫苗即将迎来新的机遇和挑战！