[AACR 2016]新型重组T细胞治疗多种实体瘤初显疗效

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[AACR 2016]新型重组T细胞治疗多种实体瘤初显疗效" \0 i3 _( F% L2 T& ~
来源：医脉通 / 作者： / 2016-04-184 N1 ^7 X  R6 H

/ j3 z! m7 y0 l! G( S( @. m" H近期在 AACR 年会上报告的一篇 Ⅰ 期研究显示，利用重组 CD4 T 细胞攻击 MAGE-A3 蛋白对多种转移性实体瘤具有疗效。并且安全性优于 CAR-T 治疗策略。
3 t% {" g% v7 X/ p# ~; H4 X一种通过利用 CD4 T 细胞活性实现免疫治疗的方案，在治疗多种转移性癌症方面均显示出了有效性与安全性。该方案通过基因工程的方法重组 CD4 T 细胞，使其特异性攻击一种名为 MAGE-A3 的蛋白质，该蛋白质在多种肿瘤细胞中均有表达。
' o+ H9 M1 T3 S+ d( n- e这项来自于美国国家癌症研究院（NCI）Steven A. Rosenberg 博士实验室的研究在 AACR 2016 年会上进行了报告。Rosenberg 博士表示，这是第一项使用基因工程重组的 CD4 T 细胞而非 CD8 T 细胞的研究。/ e/ W" z" m! X. L
NCI 外科部的 Yong-Chen William Lu 博士对该项 Ⅰ 期研究的结果进行了简要报告。在这项纳入了多个癌种的转移性患者的研究中，客观缓解率为21.4%（3/14），治疗耐受性良好。“基于研究的结果，我们认为该方案存在显著的临床获益，并且是安全的，对不同癌种都可能具有疗效”，Lu 总结道。1 B3 R0 X6 l  ?
CD4+ T 细胞的控制作用; A+ V- s' I5 t) ?
在很多转移性癌症治疗领域，应用基因工程构造的 T 细胞的治疗方案均是作为抢救性治疗方案进行研究的。其中绝大多数方案都是针对组织相容性复合物（MHC）Ⅰ 类限制性 T 细胞受体（TCR）或嵌合抗原受体（CAR）构造的 CD8+ T 细胞或批量 T 细胞，但是 CD4+ T 细胞同样会使肿瘤退缩。Lu 解释道。5 }, Q; Q( b0 \6 Y) `
“CD8 T 细胞能够直接杀死肿瘤细胞。而 CD4 T 细胞能够辅助 CD8 T 细胞完成杀伤作用。但是前临床证据显示，CD4 T 细胞同样具有控制作用，并能杀伤肿瘤细胞”，Lu 表示。
0 @" T; X* y* z; v1 [研究人员检验了这项假设，他们招募了接受至少一种标准治疗并发生进展的转移性癌症患者，进行了 Ⅰ 期临床试验。患者包括黑色素瘤、宫颈癌、食管癌、肛门癌、尿路上皮癌和乳腺癌患者。
* V" i/ r. O0 k  W+ Q! o患者需要携带人类白细胞抗原（HLA）DPB1*0401 等位基因，并且 MAGE-A3 抗原阳性。. A" ]; a# m. e, h% o! u: W% M
大约60%的白种人细胞表面表达 HLA-DPB1*0401，HLA 是 T 细胞通过识别蛋白质表达，如 MAGE-A3，区分正常细胞和肿瘤细胞的途径。研究中的免疫治疗方案是通过一种携带能够识别 MAGE-A3 蛋白质的TCR 的基因的病毒载体重组 T 细胞的。2 A/ x  r+ Y, G$ m5 K3 q
而 Rosenberg 表示，利用 HLA 等位基因意味着多种癌症患者均能接受这种治疗。
8 U2 Q2 ?' q8 K, ~临床缓解率与安全性2 [6 P8 \6 {8 R5 `
入组的14位患者中，8位接受了不同剂量的重组 CD4 T 细胞，从1千万细胞至3百亿细胞，6位患者接受了最高剂量的1千亿细胞。- @5 `2 {) G8 T* D. x8 A& w; D# G6 @. c
3位患者出现客观缓解（均为部分缓解），在分析数据时，这3位患者均仍处于缓解状态。其中一例为宫颈癌，已持续缓解15个月，一例为尿路上皮癌，已持续缓解7个月，一例为食管癌，已持续缓解4个月。
+ \( s3 ]$ ^8 p% s- z入组的6例转移性黑色素瘤患者均未出现缓解，但是 Lu 表示其中大部分患者在剂量爬坡阶段接受的非常低的剂量。* A) j$ |, ?2 \" Z4 j) L
绝大多数患者出现高热，以及血清 IL-6 高水平，但是这些现象都是短期的，并未被认定为 CAR-T治疗常见的细胞因子释放综合征，Lu表示，“与 CD19 CAR-T 治疗相比，这种方案确实更加安全，12/14位患者高热持续了大约1-2周，但很容易控制。”) i/ w# \& S6 w* X6 H8 ?% U3 R
“基于这项令人鼓舞的 Ⅰ 期研究结果，我们已开始进行 Ⅱ 期临床试验，评估不同种类的转移性癌症治疗中，TCR 治疗的疗效”，Lu 介绍道，“一个有前途的概念性策略。”
% o5 o. ]* D, k3 Z该简报的主持人，Louis M. Weiner 博士认为这项研究提供了“重要的信息”。这个策略对于免疫系统来说，是“踩油门”而非“松刹车”（免疫检查点抑制剂）。“这个方案拓展了能够接受 T 细胞治疗的特定人群”，Weiner 补充道，这两种方案应该可以互补。
# U9 s( J7 ~" F: {! D, cWeiner 同时指出，在“传统的” CAR-T 治疗对实体瘤不那么有用的前提下，利用 CD4 T 细胞似乎达到了这种效果。$ _  l5 o- t; t0 x
编译自：MAGE-A3–Targeted Adoptive T-Cell Therapy Shows Promise in Solid Tumors. Onclive, April 17, 2016, c/ ^: W3 e5 N* h/ F8 F1 V

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拉二胡的拉尔夫

感觉具体的作用机理没有阐述清晰，感觉最后进行杀伤的还是CD8细胞，有没有更详细的报道