从Flexus到Arcus

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Flexus原班人马创建的Arcus宣布获得7000万美元B轮融资，虽然A轮的5000万只花了1000万。Arcus准备今年年底、明年年初开始两个小分子免疫疗法药物的临床试验。CEO Terry Rosen说免疫疗法是非常独特、非常罕见的机会，值得加倍赌博。显然很多投资者、包括诺华和赛尔基因认同这个看法。1 w5 q4 x, Z$ |# L9 b  G
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2014年Flexus成立还不到两年，核心产品IDO抑制剂尚在临床前就以12.5亿美元被施贵宝收购。有了这笔钱后Flexus原班人马成立了Arcus，同样专注小分子免疫激活剂，主攻嘌呤通路，主要项目包括ATP、ADP水解酶CD73、CD39，以及嘌呤的一个受体A2A。现在CD73、CD39抑制剂研究还处于早期，但A2A受体却是一个很老的靶点。默沙东曾有一个A2A受体拮抗剂在帕金森症三期临床失败，但不知这个化合物是否还有足够长专利允许可作为IO药物继续开发。
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细胞死亡或缺氧条件下（如肿瘤微环境）会有多于正常水平的ATP释放，而免疫系统会根据ATP/嘌呤平衡变化做出应答。一般认为A2A受体被激活后会抑制免疫应答，所以这个受体拮抗剂能缓解免疫抑制。这和抑制CTLA4、PD-1思路相似（即通过抑制一个抑制机制而达到激活效果），而这两个通路抑制剂是最成功的免疫疗法。CD73、CD39抑制剂则会抑制ATP降解，减少嘌呤合成，从而削减免疫抑制信号。
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4 C8 X6 G* n% O3 r/ ?, V  x$ c6 E这个思路纸面上看着不错，但是和PD-1有相似的地方不等于所有性质都和PD-1一致。现在PD-1抗体的具体机理还不完全清楚，PD-1抗体在动物实验中抗肿瘤疗效一般、也只能轻度激活免疫系统（细胞因子也就增加2-4倍）。A2A受体一般是对细胞死亡的一种应激反应，长期使用对免疫系统的影响未知。有研究显示基因敲除或化学阻断A2A在某些情况下会加速肿瘤增长。; m- T* f; n: M4 I7 E" H
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Rosen本人预测今后两年很多免疫疗法的临床结果会令投资者失望，因为多数组合缺乏根据。尽管抑制嘌呤通路有一定生物学基础，但仍然风险很大。投资者从Flexus到Arcus如此热情地支持高风险研发是期望真正的创新会得到合理的回报。当然该团队Flexus成功建立的信誉也不可忽视，如果David Hung要成立一个新公司估计投资者都得摇号才能参与。虽然最近Mylan EpiPen涨价在美国朝野引起不小震动，但制药工业并非都是靠利用药监政策和供应链漏洞乱涨价生存。还有很多有识之士愿意承担真正风险、寻找真正创新药物。