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CAR-T细胞技术在实体肿瘤应用上的挑战总结为四点：
8 `: A. P& A( Y靶点: X. `8 K; U4 D7 S1 a5 M, e3 d
安全$ _& r9 v* j, E. V. b
有效性/ K( U) i! M( k' z
产业化。
5 k$ s! e: u" r* K靶点为何难找?
- x7 d2 Y# K+ F& e 由于正常细胞中也会表达TAA(Tumor-Associated Antigen)，而这也成为脱靶毒性的关键因素，从而也造成了最佳有效剂量难以达到的难题，都面临on target，off tumor。9 \& o7 p0 e- b, h9 N$ F
针对解决脱靶的途径有两个：
* Z2 M6 v' b2 q7 Y' e1、scFv的亲和力选择(关键) ;
$ |, ]% z! t7 N! ?2、抗原高级修饰(突破口);
8 D0 K. S1 `6 f" T& B如何提高CAR-T安全性?+ e0 Z' C% q8 j% Q& _! e) L
CAR-T可以在人体内大量增殖并长期存在，同时也会产生致死性淋巴因子风暴，如同一个硬币的两面，虽然对肿瘤杀伤效果很好，但也使引发了科学家对其安全性的担忧，目前在CAR-T安全性的改造措施常见有三种：
5 R2 m" v0 Q: |: G+ ^引入自杀基因模式;2 x4 P7 M. a I% E+ d
CAR-RNA电转模式;7 n0 o7 ]& p) V! F% M
受体激活模式。
0 [# R; a6 `. c2 s. A# B8 u如何提高CAR-T效率?
* k. B( w4 q2 P/ t 解决实体瘤治疗的有效性，不是简单重复CD19-CAR-T的故事就可以达到的，这里面遇到的难题不仅包括靶点，还有很多比如肿瘤微环境、血管、淋巴结的影响。
1 x2 U4 `, @% F$ ]& Z5 C 长期以来，T细胞如何归巢，从而进入肿瘤内部，对癌细胞进行精准打击一直是个难题。
; u" b& }- s' s+ @& oCAR-T能大量产业化吗?5 u! @7 \7 O/ L9 d A+ N' J
复杂的制备工艺和高昂的生产成本是CAR-T商业化的最大障碍，比如美国Dendreon公司是首家获得FDA批准的细胞治疗产品临床应用的公司，它开发的Provenge最终失败的原因之一就是其复杂的制备程序和质控。$ U4 P7 U& Q' |2 ^: z# k* r7 S: K! M
个性化的CAR-T制备技术导致高昂成本和庞大的质控要求，让CAR-T技术产业化困难重重。 |
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发表于 2017-5-4 12:22
