免疫治疗前要不要测PD-L1？ (ZT)

marrowstem

     很多人都知道，用靶向药之前通常需要做基因检测。最典型的就是非小细胞肺癌，患者通常都需要检测EGFR，ALK，ROS1，RET等基因，如果有对应的突变，就会使用对应的靶向药。最近PD-1类免疫药物大热，很多人自然就有个问题：使用免疫疗法之前，也需要做基因检测么？大家常说的PD-L1检测又是什么东西？. n1 I. m: a% z5 @

! B% B$ V# q/ i& M. T# p1 J今天以肺癌为例来分析一下。0 Y% A* |! M: b& v$ R7 s3 U: `
（一）
# p9 x4 F7 ]+ m* u5 }% U; w     靶向药物之所以推荐基因检测，是因为能预测药物是否起效，有EGFR突变患者用EGFR靶向药物效果不错，但没有这个突变的，用它效果就不理想。让患者用最适合自己的药物，临床生物标记物（Biomarker）的价值，主要就在于此。
% j5 ]& o2 m( Z; O6 X+ h. \   基因检测只是生物标记物的一种，验血时候的各种指标，肿瘤表达的各种蛋白等，也都可以成为生物标记物。治疗的时候用什么生物标记物，是和每个药物本身特性紧密相关的。EGFR基因突变之所以能预测EGFR靶向药效果，是因为这个药针对的就是携带EGFR突变的细胞。所以，有突变，就有疗效；无突变，就疗效不佳。5 @+ e  Y2 M: P% r( Y
    但免疫疗法不同，PD-1类免疫药物针对的是免疫系统，所以起效原理和直接针对癌细胞的靶向药物截然不同，生物标记物也不同。简单测试基因突变对它的意义有限。0 X* }$ v- A$ g; M
    肿瘤的PD-L1染色是常见的免疫生物标记物之一。PD-L1染色，是指用特异的抗体来检测（肿瘤）组织中PD-L1蛋白的表达量。它最终在显微镜下呈现的效果是下面这样：
/ }! m5 N* O# F4 E5 ]( @   PD-L1蛋白表达是通过褐色展示，染色越深，覆盖的细胞越多，阳性越强。上图中，最左边是一个阴性组织（PD-L1染色阳性细胞<1%），最右边则是强阳性的组织（PD-L1染色阳性细胞>50%）。
+ B1 c3 b2 G2 l- R$ r" {& w& X    目前主流理论认为，部分肿瘤细胞通过高表达PD-L1蛋白来结合免疫细胞上的PD-1蛋白，从而抑制免疫细胞的攻击。而PD-1抑制剂的作用，正是打破这种PD-L1和PD-1的结合，从而激活免疫细胞，尤其是T细胞，完成对肿瘤细胞的攻击。顺着这种理论，有人猜想，如果肿瘤表达PD-L1越多，或许PD-1免疫药物效果越好。
0 I6 x$ u7 S8 y/ K# o$ z    在一些临床试验，比如针对黑色素瘤的试验里，确实看到一些苗头。整体而言，PD-L1表达高的患者，响应免疫疗法的概率更高。但这是指一个群体，具体落实到个人，情况就很复杂了。PD-L1做临床生物标记物依然受到很大争议，主要就是因为它无法准确预测个体疗效。几乎所有临床试验中，我们都看到了某些PD-L1阴性的患者响应免疫疗法，我们也看到某些PD-L1强阳性的患者，一点效果都没有。: x& o$ J' N. w# r$ R: L7 c% {
    虽然PD-L1阴性的患者整体有效率更低，但一旦起效，疗效就和PD-L1阳性患者差不多。还是在CheckMate 057中，非鳞癌的PD-L1染色阳性患者（肿瘤组织中PD-L1表达水平>1%）使用O药的中位持续缓解时间为16个月，而非鳞癌的PD-L1染色阴性的患者，中位持续缓解时间居然是18.3个月。
2 I) G! f/ E0 B$ g$ F; q( [: w9 M/ F    而对于PD-L1阴性的鳞癌患者疗效也比较明确，Checkmate 017研究随访2年结果，O药治疗与化疗相比死亡风险可降低42%。而对于PD-L1阳性的鳞癌患者，随访2年结果，O药治疗与化疗相比死亡风险显著降低25%。可见无论PD-L1表达状态如何，鳞癌患者都可以从治疗中获益。
, u' N- S$ U% }, o/ a" V   所以，我们显然不能因为患者是PD-L1染色阴性，就告诉他/她：“你不能用免疫疗法，因为肯定无效。”
5 [  R- F: O* @. {* D3 z   大家对如何对待PD-L1这个“免疫生物标记物”，还远远没有达成共识。5 f7 d1 z  X# F& H
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  （二）3 E5 v- F' y. d( b8 T
   PD-L1之所以作为生物标记物不理想，有技术上的问题，尤其是染色本身问题多多。比如，抗体不同，结果可能不同，样品处理不同，结果也可能不同，等等。除此之外，更重要还有PD-L1自身的生物学原因。最主要的有两点：
  }% f" g& U" c" k* y, n   •第一是分布不均：PD-L1在肿瘤内部并非均匀分布，同一个肿瘤组织，可能一些部分表达阳性，一些部分表达阴性。这就带来了随机问题，因为取样可能取到阳性表达的部分，也可能取到阴性表达的部分。一块所谓“PD-L1阴性”的肿瘤组织，很可能换个地方取样检测，就是阳性的了。
$ r9 ?( \: o9 B% u9 v: c   •第二是表达不稳定：PD-L1蛋白表达受到很多分子信号影响，会上下动态变化。一块看似表达低的肿瘤组织，或许第二天表达就高了。
8 n5 i7 x4 X$ E" U+ h& g0 Q& h  这些都会给判定PD-L1是阳性还是阴性带来巨大干扰。$ |! X& h) Y7 F0 K* S
  那别的标记物呢？
/ J  L' ]% E9 {; J" Z   除了PD-L1，大家还尝试了很多别的标记物，比如肿瘤突变负荷（TMB），免疫指数（Immune Score）等。但到目前为止，还没有一个完美的单独标记物。免疫系统和肿瘤之间的相互关系错综复杂，受到很多因素影响。最近甚至发现肠道菌群，甚至人的饮食习惯都能影响免疫疗法效果。所以大家目前倾向于认为，真正要预测免疫疗法效果，可能需要多种标记物的组合，而不会像靶向治疗那样有一个单一标记物。
5 p5 d. O: f8 H5 J( O# S( G    比如，下面这篇最近刚发表在《科学》上的论文，就探讨了对多个标记物联合使用的可能性。从预测效果来看，比单一标记物要好，但依然不够好。
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   （三）% }+ U7 ^: J1 C5 e
    说了这么多，目前中国临床治疗中，到底要不要做PD-L1检测呢？! a; A4 Y" ?% T( X# D
    具体情况具体分析：1 }- R+ z  a2 J0 k) U% C
    •第一，取决于瘤种。有些肿瘤疗效和PD-L1表达量有一些关联，比如紫外线损伤相关的黑色素瘤，大家可以考虑做，但有些就没那么高，比如经典霍奇金淋巴瘤。它整体表达都比较高，就不用测了。0 ~9 ]7 V) U! e
   •第二，取决于一线还是二线。在肺癌中，一线单独使用免疫药物可以考虑检测，因为研究发现PD-L1强阳性（>50%）的患者获益最大。但二线治疗目前不推荐，一方面是有研究发现PD-L1阴性患者也能获益，另一方面是因为二线患者有效治疗选择本来就很少，化疗效果也一般，再使用PD-L1来做选择意义有限。
8 |. d7 D2 F& N# C. L4 v# h) p; p   •第三，取决于是单独用免疫药，还是联合用药。在肺癌的一线临床试验中，如果PD-1抑制剂药物一线单独使用，PD-L1阴性患者几乎不获益，因此做检测很有价值，但免疫药联合化疗用于一线的时候，即使阴性患者也能受益，因此并不需要检测。5 V; p" a( r7 F$ ?9 F4 T6 V
   •第四，取决于就诊医院。虽然说PD-L1检测比较快，但涉及20步以上的人工操作，中国很多医院病理科还没有建立起稳定的PD-L1染色质控系统，因此目前检测意义不大。
/ q3 R% y1 P/ J/ U3 `# c4 N    •第五，取决于经济情况。任何检测，无论PD-L1，肿瘤突变负荷还是免疫指数，都是需要花钱的。而无论O药还是K药，在中国定价都是世界最低（一个月2万左右）。在经济条件允许，而且其它选择都不理想的时候，直接盲试免疫检查点抑制剂药物一段时间看情况，是一个非常现实的选择。
. v  R% ^( w- F* J8 ~, h6 h    需要合理分析自身情况做出判断。) i! U( ]3 t0 z! y$ J; _' G

0 f& M* u9 S! L" e: s. P   （四）( H& w8 D  g4 R9 ]" Q3 B
    精准医疗时代，我们希望能把药用在最可能受益的患者身上，因此对能预测疗效的生物标记物研究很重要。
5 E* j! O8 `2 P) O( p* f    但目前，免疫治疗依然还没有一个统一，且大家认可，效果良好的生物标记物。是否要做PD-L1等各种检测，取决于很多因素，除了科学上的考量，还要参考患者疾病进展，整体身体状态，家庭经济情况，等等。希望能有更好的标记物被发现，也希望更多的免疫治疗方法被验证，惠及更广大的患者群体。9 |; k1 F* k0 P$ {9 |, B' @% N3 ?
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   参考文献：
. d/ E& u2 i4 }( k4 e7 y- H   1：Peripheral and tumorimmune correlates in patients with advanced melanoma treated with nivolumab(anti-PD-1, BMS-936558, ONO-4538) monotherapy or in combination withipilimumab. J Transl Med 2014;12:O8.
. P" [- _! C% ^      2：PD-L1 Expression asa Predictive Biomarker in Cancer Immunotherapy. Mol Cancer Ther. 2015Apr;14(4):847-56.5 F! d4 i1 |' f0 L$ P
      3：Pan-tumor genomicbiomarkers for PD-1 checkpoint blockade–based immunotherapy. Science 362, 197(2018)6 c6 A% m% B- q2 s1 g: C  g* }
文 | 菠萝7 s, N+ i; x# q' H# }5 t, y4 F

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