免疫治疗前要不要测PD-L1？ (ZT)

marrowstem

     很多人都知道，用靶向药之前通常需要做基因检测。最典型的就是非小细胞肺癌，患者通常都需要检测EGFR，ALK，ROS1，RET等基因，如果有对应的突变，就会使用对应的靶向药。最近PD-1类免疫药物大热，很多人自然就有个问题：使用免疫疗法之前，也需要做基因检测么？大家常说的PD-L1检测又是什么东西？& ]/ G) n! @6 s5 ]/ k

  V3 X- r* t: v( r今天以肺癌为例来分析一下。1 d1 o, H/ O, G% a8 w
（一）
: }4 j3 X; r2 v     靶向药物之所以推荐基因检测，是因为能预测药物是否起效，有EGFR突变患者用EGFR靶向药物效果不错，但没有这个突变的，用它效果就不理想。让患者用最适合自己的药物，临床生物标记物（Biomarker）的价值，主要就在于此。
, g5 _; ^+ z. @! I8 b: ^   基因检测只是生物标记物的一种，验血时候的各种指标，肿瘤表达的各种蛋白等，也都可以成为生物标记物。治疗的时候用什么生物标记物，是和每个药物本身特性紧密相关的。EGFR基因突变之所以能预测EGFR靶向药效果，是因为这个药针对的就是携带EGFR突变的细胞。所以，有突变，就有疗效；无突变，就疗效不佳。
4 s2 C0 i  m2 o. p" V    但免疫疗法不同，PD-1类免疫药物针对的是免疫系统，所以起效原理和直接针对癌细胞的靶向药物截然不同，生物标记物也不同。简单测试基因突变对它的意义有限。; Y/ _& F1 c& K' V
    肿瘤的PD-L1染色是常见的免疫生物标记物之一。PD-L1染色，是指用特异的抗体来检测（肿瘤）组织中PD-L1蛋白的表达量。它最终在显微镜下呈现的效果是下面这样：
7 n0 n% W* @7 ~8 x# k* @' Y   PD-L1蛋白表达是通过褐色展示，染色越深，覆盖的细胞越多，阳性越强。上图中，最左边是一个阴性组织（PD-L1染色阳性细胞<1%），最右边则是强阳性的组织（PD-L1染色阳性细胞>50%）。
' ]5 x" D; n- z# j* A! Z    目前主流理论认为，部分肿瘤细胞通过高表达PD-L1蛋白来结合免疫细胞上的PD-1蛋白，从而抑制免疫细胞的攻击。而PD-1抑制剂的作用，正是打破这种PD-L1和PD-1的结合，从而激活免疫细胞，尤其是T细胞，完成对肿瘤细胞的攻击。顺着这种理论，有人猜想，如果肿瘤表达PD-L1越多，或许PD-1免疫药物效果越好。) Z/ x0 K7 M4 T( X6 _+ |
    在一些临床试验，比如针对黑色素瘤的试验里，确实看到一些苗头。整体而言，PD-L1表达高的患者，响应免疫疗法的概率更高。但这是指一个群体，具体落实到个人，情况就很复杂了。PD-L1做临床生物标记物依然受到很大争议，主要就是因为它无法准确预测个体疗效。几乎所有临床试验中，我们都看到了某些PD-L1阴性的患者响应免疫疗法，我们也看到某些PD-L1强阳性的患者，一点效果都没有。/ D+ D8 ]* Z( s1 c& [2 [- d
    虽然PD-L1阴性的患者整体有效率更低，但一旦起效，疗效就和PD-L1阳性患者差不多。还是在CheckMate 057中，非鳞癌的PD-L1染色阳性患者（肿瘤组织中PD-L1表达水平>1%）使用O药的中位持续缓解时间为16个月，而非鳞癌的PD-L1染色阴性的患者，中位持续缓解时间居然是18.3个月。9 i) a2 T9 M  x- [* ~
    而对于PD-L1阴性的鳞癌患者疗效也比较明确，Checkmate 017研究随访2年结果，O药治疗与化疗相比死亡风险可降低42%。而对于PD-L1阳性的鳞癌患者，随访2年结果，O药治疗与化疗相比死亡风险显著降低25%。可见无论PD-L1表达状态如何，鳞癌患者都可以从治疗中获益。# k2 N( J" k6 f: K1 A  j1 z
   所以，我们显然不能因为患者是PD-L1染色阴性，就告诉他/她：“你不能用免疫疗法，因为肯定无效。”% P1 u: _. I; b
   大家对如何对待PD-L1这个“免疫生物标记物”，还远远没有达成共识。6 F$ {: b( a0 a' J& [' v
7 _# C. |7 f( _* m+ q3 {  F4 h
  （二）2 z$ k) P$ ]) j7 f7 `. n
   PD-L1之所以作为生物标记物不理想，有技术上的问题，尤其是染色本身问题多多。比如，抗体不同，结果可能不同，样品处理不同，结果也可能不同，等等。除此之外，更重要还有PD-L1自身的生物学原因。最主要的有两点：) {: |# j8 ^  n: d* |$ A, w- \/ c
   •第一是分布不均：PD-L1在肿瘤内部并非均匀分布，同一个肿瘤组织，可能一些部分表达阳性，一些部分表达阴性。这就带来了随机问题，因为取样可能取到阳性表达的部分，也可能取到阴性表达的部分。一块所谓“PD-L1阴性”的肿瘤组织，很可能换个地方取样检测，就是阳性的了。4 F! Y2 W0 ]' b$ A
   •第二是表达不稳定：PD-L1蛋白表达受到很多分子信号影响，会上下动态变化。一块看似表达低的肿瘤组织，或许第二天表达就高了。
5 t  B4 K6 q! H  这些都会给判定PD-L1是阳性还是阴性带来巨大干扰。
: d  ^1 o% i: S8 S& R! D  那别的标记物呢？
( @- i. z0 i, Z6 o  R; [   除了PD-L1，大家还尝试了很多别的标记物，比如肿瘤突变负荷（TMB），免疫指数（Immune Score）等。但到目前为止，还没有一个完美的单独标记物。免疫系统和肿瘤之间的相互关系错综复杂，受到很多因素影响。最近甚至发现肠道菌群，甚至人的饮食习惯都能影响免疫疗法效果。所以大家目前倾向于认为，真正要预测免疫疗法效果，可能需要多种标记物的组合，而不会像靶向治疗那样有一个单一标记物。( U. j$ Q* S7 X0 m) n
    比如，下面这篇最近刚发表在《科学》上的论文，就探讨了对多个标记物联合使用的可能性。从预测效果来看，比单一标记物要好，但依然不够好。
4 ~4 f/ s& ~! ]: y; F   
" h( p8 t7 D/ a+ i+ I   （三）
& Z6 n$ @& i% |3 w7 I    说了这么多，目前中国临床治疗中，到底要不要做PD-L1检测呢？
$ Z: w5 O: i2 A8 }8 n3 ~) K' Y. X    具体情况具体分析：- J6 C5 |+ d+ F4 [& r5 F# R7 |
    •第一，取决于瘤种。有些肿瘤疗效和PD-L1表达量有一些关联，比如紫外线损伤相关的黑色素瘤，大家可以考虑做，但有些就没那么高，比如经典霍奇金淋巴瘤。它整体表达都比较高，就不用测了。
0 R- O' j- O! S   •第二，取决于一线还是二线。在肺癌中，一线单独使用免疫药物可以考虑检测，因为研究发现PD-L1强阳性（>50%）的患者获益最大。但二线治疗目前不推荐，一方面是有研究发现PD-L1阴性患者也能获益，另一方面是因为二线患者有效治疗选择本来就很少，化疗效果也一般，再使用PD-L1来做选择意义有限。. {; v& i' ~: Y; R* j
   •第三，取决于是单独用免疫药，还是联合用药。在肺癌的一线临床试验中，如果PD-1抑制剂药物一线单独使用，PD-L1阴性患者几乎不获益，因此做检测很有价值，但免疫药联合化疗用于一线的时候，即使阴性患者也能受益，因此并不需要检测。$ p, ^7 S& s. U+ `2 Q8 d. K' V1 s! h, D
   •第四，取决于就诊医院。虽然说PD-L1检测比较快，但涉及20步以上的人工操作，中国很多医院病理科还没有建立起稳定的PD-L1染色质控系统，因此目前检测意义不大。. r' \) b& H4 W
    •第五，取决于经济情况。任何检测，无论PD-L1，肿瘤突变负荷还是免疫指数，都是需要花钱的。而无论O药还是K药，在中国定价都是世界最低（一个月2万左右）。在经济条件允许，而且其它选择都不理想的时候，直接盲试免疫检查点抑制剂药物一段时间看情况，是一个非常现实的选择。
) p  [& W1 s* H( E4 C! y8 S5 L9 c    需要合理分析自身情况做出判断。
/ m9 N1 a. y' S/ U+ c& n
0 `" R, k2 h) o- ]   （四）
! w# v7 s# M* L    精准医疗时代，我们希望能把药用在最可能受益的患者身上，因此对能预测疗效的生物标记物研究很重要。" P$ U! W" Z$ N, Q
    但目前，免疫治疗依然还没有一个统一，且大家认可，效果良好的生物标记物。是否要做PD-L1等各种检测，取决于很多因素，除了科学上的考量，还要参考患者疾病进展，整体身体状态，家庭经济情况，等等。希望能有更好的标记物被发现，也希望更多的免疫治疗方法被验证，惠及更广大的患者群体。
: ]! {) {: }, {7 \+ u& v: p    ' k  h. @% i( D  t" j4 n" v$ @
   参考文献：
# V* b3 |" z7 L" N3 _( O   1：Peripheral and tumorimmune correlates in patients with advanced melanoma treated with nivolumab(anti-PD-1, BMS-936558, ONO-4538) monotherapy or in combination withipilimumab. J Transl Med 2014;12:O8.
. w* t, T" z& m6 v8 u3 o* m      2：PD-L1 Expression asa Predictive Biomarker in Cancer Immunotherapy. Mol Cancer Ther. 2015Apr;14(4):847-56.) Q( ~0 P- @; _+ k
      3：Pan-tumor genomicbiomarkers for PD-1 checkpoint blockade–based immunotherapy. Science 362, 197(2018)
3 ?+ e  [; ?8 `0 A$ z5 u文 | 菠萝& h! k$ e: ^6 x
3 w! f. `" {5 l9 `