PD-1抗体“新搭档”：融合IL-21 抗肿瘤疗效大大提升

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PD-1抗体“新搭档”：融合IL-21 抗肿瘤疗效大大提升
8 `! s4 c$ q$ h- A( {& V9 g' k来源：医药魔方 2021-03-15 13:00% K. T' e( c% B/ C, G; M

  c" q; ~- `! s$ U  t, sPD-1抑制剂通过将PD-1和PD-L1相互作用所诱导的抑制作用消除，来恢复肿瘤反应性CD8+T细胞的活力，这一疗法为癌症治疗带来了巨大的改变，但是只有少数患者能从这种疗法中获益。有研究证据表明，缺乏有效的T细胞活化可能是其中的原因。
  x/ y+ h6 ?1 _- W4 S发表于Nature Communications上的一项研究中，中国科学院生物物理研究所的研究人员开发了一种PD-1抗体和IL-21的融合蛋白（PD-1AB21），这种蛋白能在阻断PD-1与PD-L1相互作用的同时将IL-21靶向到表达PD-1的T细胞。研究证实，在多种肿瘤模型中，这一融合蛋白具有强效的抗肿瘤作用。  Y0 y) n: Q  T+ X2 o
γc细胞因子家族对CD8+T细胞应答的强度和功能起着重要作用，而且相比于其它γc细胞因子，在IL-21调节下产生的肿瘤反应性T细胞（tumor-reactive T cells）在体内实验中具有更优越的抗肿瘤作用。有研究表明，在临床前模型中联用IL-21可增强CTLA-4抗体或PD-1抗体的功效。1 t, P( O$ @2 a: F0 Q
基于此，研究人员开发了一种融合蛋白，使用了PD-1抗体单链抗体片段（scFv）的非共价同源二聚体形式（diabody）。
& H9 f; c9 {. U! g" a研究人员观察到，PD-1AB21在与表达PD-1的EG7淋巴瘤细胞和激活的CD8+T细胞结合后，完全阻断了PD-L1IgFc的结合。此外，PD-1Ab21对pro-B细胞系Baf3增殖的作用与重组IL-21相同。
( N% b7 W7 O3 ~7 v8 @4 W6 ^这表明，PD-1AB21可以与活化的T细胞上的PD-1结合，阻断PD-1与PD-L1的相互作用，同时保持IL-21的生物活性。
6 d, N: w( Z: t3 ~; P0 O深入探究后，研究人员发现PD-1Ab21能将IL-21靶向活化的T细胞，而且相较于重组IL-21能更有效地诱导活化的CD8+T细胞分化为TSCM细胞（memory stem T cells）。
+ p8 f0 D1 X3 ?2 iTSCM细胞在暴露于抗原后具有强大的增殖潜力、长期存活能力以及产生所有记忆和效应T细胞亚群的能力。
7 O8 p4 _/ R# |, X( v荷瘤小鼠在PD-1AB21治疗后表现出TSCM频率增加和肿瘤特异性记忆T细胞的大量扩增，而且这种融合蛋白的抗肿瘤疗效优于PD-1抗体和IL-21的组合治疗。此外，PD-1Ab21还显着增强了癌症疫苗的治疗效果。$ `3 Q, T- P, T( @+ L2 m6 k
总的来说，这种治疗策略通过同时将细胞因子靶向肿瘤反应性T细胞来促进体内记忆T细胞的产生，从而提高免疫检查点封锁的治疗效果。
$ `3 a: ]& \+ z7 F$ Y! k( UPD-1AB21的疗效虽然突出但也存在着不足，因为PD-1Ab21中单链的PD-1抗体在体内的半衰期很短，因此，作者认为用完整的全人源PD-1抗体与IL-21融合将更加有效。(生物谷Bioon.com）5 r% e; B9 g. k6 k
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