PD-1抗体“新搭档”：融合IL-21 抗肿瘤疗效大大提升

yinfuhua

PD-1抗体“新搭档”：融合IL-21 抗肿瘤疗效大大提升
1 s% A. |8 c9 @) O, Q  T! o/ b来源：医药魔方 2021-03-15 13:00
- Z- }4 a, A9 }/ t' Z4 F8 ^1 ?$ v
: M1 P4 h, E, x1 p( M' [PD-1抑制剂通过将PD-1和PD-L1相互作用所诱导的抑制作用消除，来恢复肿瘤反应性CD8+T细胞的活力，这一疗法为癌症治疗带来了巨大的改变，但是只有少数患者能从这种疗法中获益。有研究证据表明，缺乏有效的T细胞活化可能是其中的原因。
3 b# Z7 z  I& X0 q4 _( C8 }发表于Nature Communications上的一项研究中，中国科学院生物物理研究所的研究人员开发了一种PD-1抗体和IL-21的融合蛋白（PD-1AB21），这种蛋白能在阻断PD-1与PD-L1相互作用的同时将IL-21靶向到表达PD-1的T细胞。研究证实，在多种肿瘤模型中，这一融合蛋白具有强效的抗肿瘤作用。. g- z+ G7 y& @0 h  v% p2 I  ~
γc细胞因子家族对CD8+T细胞应答的强度和功能起着重要作用，而且相比于其它γc细胞因子，在IL-21调节下产生的肿瘤反应性T细胞（tumor-reactive T cells）在体内实验中具有更优越的抗肿瘤作用。有研究表明，在临床前模型中联用IL-21可增强CTLA-4抗体或PD-1抗体的功效。' b; J, o' f' `( r6 r  U* S
基于此，研究人员开发了一种融合蛋白，使用了PD-1抗体单链抗体片段（scFv）的非共价同源二聚体形式（diabody）。1 Q4 I! k5 j( y! B
研究人员观察到，PD-1AB21在与表达PD-1的EG7淋巴瘤细胞和激活的CD8+T细胞结合后，完全阻断了PD-L1IgFc的结合。此外，PD-1Ab21对pro-B细胞系Baf3增殖的作用与重组IL-21相同。  k8 |$ [. Z, D" D" F4 V$ u
这表明，PD-1AB21可以与活化的T细胞上的PD-1结合，阻断PD-1与PD-L1的相互作用，同时保持IL-21的生物活性。, ?2 Y" n% W( B, k9 p' s1 ^4 W
深入探究后，研究人员发现PD-1Ab21能将IL-21靶向活化的T细胞，而且相较于重组IL-21能更有效地诱导活化的CD8+T细胞分化为TSCM细胞（memory stem T cells）。
5 u. V/ f1 X: L6 n7 QTSCM细胞在暴露于抗原后具有强大的增殖潜力、长期存活能力以及产生所有记忆和效应T细胞亚群的能力。7 I3 K5 {- N! b3 J
荷瘤小鼠在PD-1AB21治疗后表现出TSCM频率增加和肿瘤特异性记忆T细胞的大量扩增，而且这种融合蛋白的抗肿瘤疗效优于PD-1抗体和IL-21的组合治疗。此外，PD-1Ab21还显着增强了癌症疫苗的治疗效果。
" I% o1 e6 e) U: z* U4 M总的来说，这种治疗策略通过同时将细胞因子靶向肿瘤反应性T细胞来促进体内记忆T细胞的产生，从而提高免疫检查点封锁的治疗效果。
$ k2 }+ o  N9 B2 h2 YPD-1AB21的疗效虽然突出但也存在着不足，因为PD-1Ab21中单链的PD-1抗体在体内的半衰期很短，因此，作者认为用完整的全人源PD-1抗体与IL-21融合将更加有效。(生物谷Bioon.com）: ]% \: H9 Z- p' J! h# s
( s( ~, m) |# A

chenzhengliang

老板求研究链接

yinfuhua

回复 chenzhengliang 的帖子! Z7 h4 i! b$ k) k( r8 l: `' m

0 @7 X/ n6 R$ p. [+ n, W请联系生物谷吧。