秦骏/梁朝朝/袁怀瑞/董樑团队揭示双阴性前列腺癌耐药新机制

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Cancer Cell：秦骏/梁朝朝/袁怀瑞/董樑团队揭示双阴性前列腺癌耐药新机制
/ A/ e4 f& K9 w% N2 X" G/ [来源：生物世界 2025-04-30 09:427 L0 R  Y, Q" T+ X# y' r6 P) h$ ~
这些发现突显了 KMT2C 是抑制双阴性前列腺癌（DNPC）发展的表观遗传检查点，并表明了靶向脂肪酸合成，具有潜在治疗价值。( r7 x% G( I+ p/ Q4 v- u
中科院上海营养与健康研究所秦骏、安徽医科大学梁朝朝、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心袁怀瑞、上海交通大学医学院附属仁济医院董樑等人在 Cell 子刊 Cancer Cell 上发表了题为：KMT2C deficiency drives transdifferentiation of double-negative prostate cancer and confer resistance to AR-targeted therapy 的研究论文。) w3 h8 w2 P) C- `. G' j8 C* P
该研究表明，KMT2C 的缺失促使双阴性前列腺癌（DNPC）的转分化并赋予其对雄激素受体（AR）靶向治疗的耐药性。, z* n$ Q. B$ c" L

  F) R3 b3 V, [2 X/ u. U! F' D在这项最新研究中，研究团队发现，携带 KMT2C 基因突变或缺失的肿瘤在接受雄激素剥夺治疗（ADT）后，极易转变为双阴性前列腺癌（DNPC）。
- j: n, ]/ ~+ c& K# }9 ?8 e该研究进一步确定，DNPC 主要源于管腔细胞的转分化，而非基底细胞的转化。抗雄激素治疗促使 KMT2C 与部分受 AR 调控基因的增强子结合，从而维持腺癌细胞谱系。KMT2C 通过增强子-启动子通讯在雄激素受体抑制后维持 ASPP2 的表达，而其失活会降低 ASPP2 水平，从而引发 ΔNp63 依赖性转分化。这种 DNPC 转化通过 ΔNp63 介导的 SREBP1c 转录激活维持脂肪酸（FA）合成，通过 HRAS 棕榈酰化修饰和 MAPK 信号激活为 DNPC 生长提供能量。
9 e- v5 A, B( Y3 c8 _该研究的核心发现：/ Z) s$ Z6 F8 K( P! F" e
KMT2C 基因突变出现在人类双阴性前列腺癌（DNPC），并与不良预后相关；
# n/ s  r( E4 q4 N5 |% pKmt2c 失活驱动 ΔNp63 依赖的向 DNPC 的转变；
  S" |7 r2 [8 M5 x+ B/ w* VDNPC 起源于管腔上皮细胞的转分化，而非基底细胞的转化；
* j; C, O: I& D抑制脂肪酸合成以阻断 HRAS 棕榈酰化修饰，可限制 DNPC 生长。& r% w0 D% M0 X: D
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这些发现突显了 KMT2C 是抑制双阴性前列腺癌（DNPC）发展的表观遗传检查点，并表明了靶向脂肪酸合成，具有潜在治疗价值。* |+ N; G/ K9 q# V$ e( p2 p* Y, y: K

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