肝癌细胞与巨噬细胞会“狼狈为奸”，围绕N1-乙酰-亚精胺互帮互助操控免疫抑制

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《免疫》：中山大学/南京医科大学团队发现，肝癌细胞与巨噬细胞会“狼狈为奸”，围绕N1-乙酰-亚精胺互帮互助操控免疫抑制！$ G: T# w0 z8 ^
来源：奇点糕 2025-06-04 11:59/ j/ y% Z! {4 s( G& S7 ?
针对CCL1、SAT1或是负责外排N1-Ac-Spd的SLC3A2，都可以打破以上的免疫抑制链条，显著改善CD8⁺ T细胞主导的抗肿瘤免疫应答，破解临床实践中的HCC免疫治疗耐药。
; S1 _$ K1 c7 C, X中山大学邝栋明、陈东萍、劳向明等研究者与南京医科大学附属无锡人民医院陈云合作，在Immunity期刊发表的最新研究成果[1]，就揭示了肝癌细胞与肿瘤微环境中的促癌性巨噬细胞，可围绕代谢物N1-乙酰-亚精胺（N1-Ac-Spd）展开以代谢重编程为主的相互作用，从而增强肝癌微环境的免疫抑制性，参与导致免疫治疗耐药。2 |* g! |! ^4 M+ b0 ?$ X- ?
研究发现，在炎性巨噬细胞的诱导下，肝癌细胞可上调关键合成酶SAT1表达，合成更多N1-Ac-Spd并将它们主动外排，使N1-Ac-Spd进入CCL1⁺巨噬细胞内，以自身携带的正电荷激活SRC信号通路，使巨噬细胞向促癌表型极化，进而招募CCR8⁺调节性T细胞（Tregs）营造免疫抑制性微环境，而SAT1、SLC3A2或CCL1均可作为干预靶点。9 T# I" x7 L1 a2 n/ R  l
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N1-Ac-Spd等多胺类物质常常在实体瘤中显著聚集，且近年来学界对它们的看法逐渐统一，认为可能是导致免疫微环境“冷肿瘤”的关键代谢物，但更受关注的是来自人体内微生物的多胺[2]，癌细胞产生并外排多胺的影响还很不清晰。而研究者们本次选择以肝细胞癌（HCC）作为研究对象，就满足了免疫“冷肿瘤”与肿瘤内常见代谢重编程的两大关键前提。
" m, b$ I; w- s% j0 l/ N' O* T基于单样本基因集富集分析（ssGSEA），研究首先确认HCC组织较正常组织的多胺代谢通路活跃度上调最高，且多胺代谢与肿瘤较早复发显著相关，而N1-Ac-Spd是唯一在患者肿瘤组织和血浆中水平均显著升高的多胺，也与肿瘤TNM分期及复发风险正相关，同时与免疫治疗应答率和患者无进展生存期负相关，上述结论均可在荷瘤小鼠实验中复刻，前提则是小鼠免疫系统完整；实验还证实N1-Ac-Spd为癌细胞内源性合成，与肠道微生物无关。+ H  C) q7 j/ i2 E

7 v6 z. L% ~6 {& w$ ]/ K9 S7 L1 U根据N1-Ac-Spd的催化合成路径，研究者们随即找到了同样在HCC中显著上调的相应合成酶SAT1（全称为精胺/亚精胺N1-乙酰转移酶1），它同样与患者预后和免疫治疗效果显著相关，但主要富集在肿瘤侵袭边缘，该区域内同样富集的就是肿瘤相关巨噬细胞；共培养实验则证实，来源于HCC的肿瘤相关巨噬细胞可诱导癌细胞上调SAT1表达，随后促进N1-Ac-Spd外排并由它加速肿瘤生长，清除巨噬细胞则可完全驱散这种促癌作用。' B" s  Q  M7 ]0 q5 y
进一步实验显示，肿瘤相关巨噬细胞是通过上调肿瘤坏死因子α（TNF-α）分泌，来经由TNF-α–ERK/JNK轴调控邻近癌细胞上调SAT1表达，促进N1-Ac-Spd的合成与外排；肿瘤微环境中增多的N1-Ac-Spd进入巨噬细胞内后，则可通过其正电荷直接诱导SRC激酶磷酸化，激活SRC–SYK/BTK通路，从而诱导巨噬细胞向促癌表型（特征为CCL1⁺）极化。/ \" o9 f; w$ k3 }) A
癌细胞和巨噬细胞都这么搞到一起了，对抗癌当然非常不利，且研究者们还以CCL1为线索，发现HCC免疫微环境中几乎仅有调节性T细胞表达其相应受体CCR8，从而证实这些调节性T细胞也是受CCL1⁺巨噬细胞募集而来，成为抑制抗肿瘤免疫应答的“主犯”。因此，针对CCL1、SAT1或是负责外排N1-Ac-Spd的SLC3A2，都可以打破以上的免疫抑制链条，显著改善CD8⁺ T细胞主导的抗肿瘤免疫应答，破解临床实践中的HCC免疫治疗耐药。0 a5 ^/ P5 I; Y# C6 Q
参考文献：
/ x  t  z& b2 J[1]Liu Z-Y, Wu C-Y, Wu R-Q, et al. Efflux of N1-acetylspermidine from hepatoma fosters macrophage-mediated immune suppression to dampen immunotherapeutic efficacy[J]. Immunity, 2025. " j( j* t5 A$ w& Q7 v5 g
[2]Holbert C E, Cullen M T, Casero Jr R A, et al. Polyamines in cancer: integrating organismal metabolism and antitumour immunity[J]. Nature Reviews Cancer, 2022, 22(8): 467-480.
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