肝癌细胞与巨噬细胞会“狼狈为奸”，围绕N1-乙酰-亚精胺互帮互助操控免疫抑制

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《免疫》：中山大学/南京医科大学团队发现，肝癌细胞与巨噬细胞会“狼狈为奸”，围绕N1-乙酰-亚精胺互帮互助操控免疫抑制！% C& x1 N! R3 K+ D
来源：奇点糕 2025-06-04 11:59
! T2 v& G& W0 r1 I* a8 R* b) w针对CCL1、SAT1或是负责外排N1-Ac-Spd的SLC3A2，都可以打破以上的免疫抑制链条，显著改善CD8⁺ T细胞主导的抗肿瘤免疫应答，破解临床实践中的HCC免疫治疗耐药。4 b! v' ~% Y  N' z
中山大学邝栋明、陈东萍、劳向明等研究者与南京医科大学附属无锡人民医院陈云合作，在Immunity期刊发表的最新研究成果[1]，就揭示了肝癌细胞与肿瘤微环境中的促癌性巨噬细胞，可围绕代谢物N1-乙酰-亚精胺（N1-Ac-Spd）展开以代谢重编程为主的相互作用，从而增强肝癌微环境的免疫抑制性，参与导致免疫治疗耐药。
$ e' {  f9 w, r/ M. w" z+ y研究发现，在炎性巨噬细胞的诱导下，肝癌细胞可上调关键合成酶SAT1表达，合成更多N1-Ac-Spd并将它们主动外排，使N1-Ac-Spd进入CCL1⁺巨噬细胞内，以自身携带的正电荷激活SRC信号通路，使巨噬细胞向促癌表型极化，进而招募CCR8⁺调节性T细胞（Tregs）营造免疫抑制性微环境，而SAT1、SLC3A2或CCL1均可作为干预靶点。1 z6 h2 e& ?9 u2 w. w

2 b. }2 \3 R( B% A1 PN1-Ac-Spd等多胺类物质常常在实体瘤中显著聚集，且近年来学界对它们的看法逐渐统一，认为可能是导致免疫微环境“冷肿瘤”的关键代谢物，但更受关注的是来自人体内微生物的多胺[2]，癌细胞产生并外排多胺的影响还很不清晰。而研究者们本次选择以肝细胞癌（HCC）作为研究对象，就满足了免疫“冷肿瘤”与肿瘤内常见代谢重编程的两大关键前提。+ R7 K' [3 v# l/ X
基于单样本基因集富集分析（ssGSEA），研究首先确认HCC组织较正常组织的多胺代谢通路活跃度上调最高，且多胺代谢与肿瘤较早复发显著相关，而N1-Ac-Spd是唯一在患者肿瘤组织和血浆中水平均显著升高的多胺，也与肿瘤TNM分期及复发风险正相关，同时与免疫治疗应答率和患者无进展生存期负相关，上述结论均可在荷瘤小鼠实验中复刻，前提则是小鼠免疫系统完整；实验还证实N1-Ac-Spd为癌细胞内源性合成，与肠道微生物无关。. g! T6 q. x0 c- I% i; Q8 G

  t- o) i" h  t0 Q9 y/ W根据N1-Ac-Spd的催化合成路径，研究者们随即找到了同样在HCC中显著上调的相应合成酶SAT1（全称为精胺/亚精胺N1-乙酰转移酶1），它同样与患者预后和免疫治疗效果显著相关，但主要富集在肿瘤侵袭边缘，该区域内同样富集的就是肿瘤相关巨噬细胞；共培养实验则证实，来源于HCC的肿瘤相关巨噬细胞可诱导癌细胞上调SAT1表达，随后促进N1-Ac-Spd外排并由它加速肿瘤生长，清除巨噬细胞则可完全驱散这种促癌作用。, i  g8 i6 r2 K5 l8 {7 I
进一步实验显示，肿瘤相关巨噬细胞是通过上调肿瘤坏死因子α（TNF-α）分泌，来经由TNF-α–ERK/JNK轴调控邻近癌细胞上调SAT1表达，促进N1-Ac-Spd的合成与外排；肿瘤微环境中增多的N1-Ac-Spd进入巨噬细胞内后，则可通过其正电荷直接诱导SRC激酶磷酸化，激活SRC–SYK/BTK通路，从而诱导巨噬细胞向促癌表型（特征为CCL1⁺）极化。; S7 M1 W# n" i! y
癌细胞和巨噬细胞都这么搞到一起了，对抗癌当然非常不利，且研究者们还以CCL1为线索，发现HCC免疫微环境中几乎仅有调节性T细胞表达其相应受体CCR8，从而证实这些调节性T细胞也是受CCL1⁺巨噬细胞募集而来，成为抑制抗肿瘤免疫应答的“主犯”。因此，针对CCL1、SAT1或是负责外排N1-Ac-Spd的SLC3A2，都可以打破以上的免疫抑制链条，显著改善CD8⁺ T细胞主导的抗肿瘤免疫应答，破解临床实践中的HCC免疫治疗耐药。
* E$ S9 D% e! N& e$ H; g* g参考文献：
' L! {4 N! I6 e2 N$ ?6 X7 X[1]Liu Z-Y, Wu C-Y, Wu R-Q, et al. Efflux of N1-acetylspermidine from hepatoma fosters macrophage-mediated immune suppression to dampen immunotherapeutic efficacy[J]. Immunity, 2025. ' }, `7 _, b, }% [. E: Z" v' z
[2]Holbert C E, Cullen M T, Casero Jr R A, et al. Polyamines in cancer: integrating organismal metabolism and antitumour immunity[J]. Nature Reviews Cancer, 2022, 22(8): 467-480.' f4 ~1 H7 ~# m; }& k+ o+ j' l

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