破解癌细胞超级进化之谜！科学家终于找到癌细胞染色体碎裂的罪魁祸首

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《科学》：破解癌细胞超级进化之谜！科学家终于找到癌细胞染色体碎裂的罪魁祸首- H3 N1 r5 r: x0 C
来源：奇点网 2025-12-13 09:55
0 T% x# M* p$ l  u! m0 R研究首次发现，癌细胞中一个名为N4BP2的核酸内切酶，或许就是染色体碎裂的罪魁祸首。这一发现，有望为癌症治疗带来新靶点。
: ?( K% U9 r+ x% ?5 O2011年，桑格研究所的研究人员首次发现染色体碎裂现象[1]。# J! n* ]. @) e) Z2 y4 Y' z
这种发生在基因组层面的染色体断裂和重排“超级进化”事件，迅速吸引了癌生物学家的注意，并在近十余年被确定为癌症进展和耐药的主要驱动因素。
1 L# d5 S+ _: q2020年一项全基因组泛癌分析（PCAWG）发现，染色体碎裂事件普遍存在于所有癌症类型之中，有些癌症的发生频率甚至超过50%；从功能上看，染色体碎裂有助于癌基因的扩增，还会导致DNA错配修复相关基因失活[2]。
: \+ |4 G% `( m9 I# z; q2 @" g然而，时至今日，科学家对癌细胞染色体碎裂的机制仍知之甚少。) {0 x( r  ], |, J
近日，由加州大学圣迭戈分校Don W. Cleveland领衔的研究团队，在顶级期刊《科学》上发表一篇重磅研究成果[3]。他们首次发现，癌细胞中一个名为N4BP2的核酸内切酶，或许就是染色体碎裂的罪魁祸首。这一发现，有望为癌症治疗带来新靶点。
8 h& i% x/ Y0 @# y为了寻找调控癌细胞染色体碎裂的分子，Cleveland团队先基于肠癌细胞，构建了Y染色体会发生碎裂的细胞模型。这种细胞模型在分裂时，Y染色体会错误地整合到微核中，微核一旦破裂，Y染色体就会暴露于细胞质中，并发生染色体碎裂。6 h* n: J: J, G9 N( A' z+ M/ G/ m
Cleveland团队基于小干扰RNA技术，靶向所有204种已知和推定的人类核酸酶，开始了两轮筛选工作，最终发现功能尚不明确的核酸酶N4BP2是最佳候选目标。. c2 D+ l; ?* q6 b& ?
接下来，他们深入研究了N4BP2的定位和功能，发现它主要位于细胞质。此外，无论是敲低还是敲除N4BP2的编码基因，都会导致γH2AX（DNA双链断裂的标志性组蛋白）阳性破裂微核的水平及内部γH2AX信号降低，而对完整微核无影响。
0 e0 d* X. g4 B他们还发现，几乎所有N4BP2阳性微核均已破裂且γH2AX阳性，表明微核包膜破裂是N4BP2介导DNA损伤所必需的。以上研究结果说明，N4BP2在微核破裂后发挥作用，而非诱导微核破裂本身；而且N4BP2确实会驱动DNA的双链断裂。此外，他们还发现，N4BP2促进染色体外DNA（ecDNA）的生成。
" t& W) H2 q& D$ @, a$ j" N* B在后续的研究中，Cleveland团队通过在肠癌细胞模型中敲除或瞬时表达N4BP2的编码基因，证实N4BP2启动基因组重排和染色体碎裂。随后，他们又基于TCGA等数据库的癌症患者数据，发现在多种癌症类型中，N4BP2拷贝数增加比功能缺失突变更为常见；而且N4BP2高表达的肿瘤，染色体碎裂的发生率显著升高；具体来说，N4BP2拷贝数增加与染色体碎裂发生率增加3.7倍相关，这种关联甚至强于抑癌基因TP53。" {* s. P# P( W/ q- n( @" r
为了确认N4BP2是否可以在体内促进DNA损伤、染色体断裂和ecDNA形成，Cleveland团队又构建了一种独特的高级别胶质瘤模型。基于这个模型，他们发现，在荷瘤小鼠体内，N4BP2编码基因没有缺失的肿瘤，出现广泛的γH2AX阳性DNA损伤和N4BP2积累；而N4BP2的缺失，则显著降低了肿瘤细胞破裂微核中DNA损伤的发生，同时降低了ecDNA的水平，更重要的是，还导致肿瘤侵袭性降低。
$ i: `( V5 Z! g( {总的来说，加州大学圣迭戈分校Don W. Cleveland团队的这项研究成果，发现了染色体碎裂的关键驱动因素——胞质核酸内切酶N4BP2。更重要的是，这个研究还发现，敲除N4BP2编码基因，可以抑制癌细胞的染色体碎裂，抑制肿瘤的进展，这也为侵袭性较强的癌症，提供了新的治疗靶点。
$ J( K9 ]' @* m1 p! {4 Y6 R4 i在看完这篇文章之后，我估计细心的读者心中会有个疑问：既然只有微核破裂，N4BP2才能发挥作用，那又是谁打破了癌细胞中的微核呢？
3 k4 S, h+ F9 H, f! H2 h+ f, A巧的是，早在去年8月份，由意大利欧洲癌症研究所Stefano Santaguida领衔的团队[4]，以及美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心Samuel F. Bakhoum领衔的研究团队[5]，就以封面论文的形式，在顶级期刊《科学》上背靠背发表了两篇重磅研究成果，从两个方面解开了上述谜题。
* E9 K1 I6 L7 Z; p8 {8 l▲ 论文封面：% `& J( p; A) \# I* Y, o
微核附近线粒体（金色卵形体）释放活性氧（金色光芒），! ^! |2 ?; _) q! s! `; c* _
招募自噬受体p62（红色），促加速微核包膜（灰色）破裂
* K/ |; a0 H9 H5 x他们发现，癌细胞里微核附近的线粒体产生的活性氧，一方面会促进微核包膜的破裂，另一方面还会通过另一套机制，促进微核包膜修复蛋白的降解，加速微核的破裂。
% E9 F/ L$ C, ]# R/ X) F' |! e如此一来，前后就联系上了，癌细胞借助于染色体碎裂实现超级进化的机制，也就逐渐清晰了。
0 c; ^3 B5 H8 q) b1 A$ x期待这些研究成果能早日转化到临床。% J) c0 W" O2 m7 h# y
参考文献：
2 u9 y7 O  H# q# |4 i0 z1 q% i5 f[1].Stephens PJ, Greenman CD, Fu B, et al. Massive genomic rearrangement acquired in a single catastrophic event during cancer development. Cell. 2011;144(1):27-40. doi:10.1016/j.cell.2010.11.0557 s4 B1 ?! a, ]5 e7 e. W2 T4 u- C
[2].Cortés-Ciriano I, Lee JJ, Xi R, et al. Comprehensive analysis of chromothripsis in 2,658 human cancers using whole-genome sequencing. Nat Genet. 2020;52(3):331-341. doi:10.1038/s41588-019-0576-7
2 T; l* }# H; G( z/ W& P3 m& y[3].Krupina K, Goginashvili A, Baughn MW, et al. Chromothripsis and ecDNA initiated by N4BP2 nuclease fragmentation of cytoplasm-exposed chromosomes. Science. 2025;390(6778):1156-1163. doi:10.1126/science.ado0977
; ~* l+ V; D. |; \# u[4].Martin S, Scorzoni S, Cordone S, et al. A p62-dependent rheostat dictates micronuclei catastrophe and chromosome rearrangements. Science. 2024;385(6712):eadj7446. doi:10.1126/science.adj74460 }9 @; U2 }3 E" M0 V
[5].Di Bona M, Chen Y, Agustinus AS, et al. Micronuclear collapse from oxidative damage. Science. 2024;385(6712):eadj8691. doi:10.1126/science.adj8691, o/ A) o7 `( H- j/ h
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