破解癌细胞超级进化之谜！科学家终于找到癌细胞染色体碎裂的罪魁祸首

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《科学》：破解癌细胞超级进化之谜！科学家终于找到癌细胞染色体碎裂的罪魁祸首
7 T/ n, H. f6 n  J# W. e2 [- Y来源：奇点网 2025-12-13 09:55
6 _. N9 z) j* ?& @& v; F研究首次发现，癌细胞中一个名为N4BP2的核酸内切酶，或许就是染色体碎裂的罪魁祸首。这一发现，有望为癌症治疗带来新靶点。
! N4 L( M, M+ D0 n2011年，桑格研究所的研究人员首次发现染色体碎裂现象[1]。
5 m0 r/ C2 l, s8 k5 y# {/ {这种发生在基因组层面的染色体断裂和重排“超级进化”事件，迅速吸引了癌生物学家的注意，并在近十余年被确定为癌症进展和耐药的主要驱动因素。
/ L4 w* B8 Y5 ?9 n$ F/ T6 N2020年一项全基因组泛癌分析（PCAWG）发现，染色体碎裂事件普遍存在于所有癌症类型之中，有些癌症的发生频率甚至超过50%；从功能上看，染色体碎裂有助于癌基因的扩增，还会导致DNA错配修复相关基因失活[2]。
. g0 u: h5 c/ K9 `然而，时至今日，科学家对癌细胞染色体碎裂的机制仍知之甚少。8 d$ I" q7 X; q! D
近日，由加州大学圣迭戈分校Don W. Cleveland领衔的研究团队，在顶级期刊《科学》上发表一篇重磅研究成果[3]。他们首次发现，癌细胞中一个名为N4BP2的核酸内切酶，或许就是染色体碎裂的罪魁祸首。这一发现，有望为癌症治疗带来新靶点。
* A* l% V9 ]* |5 ]( G为了寻找调控癌细胞染色体碎裂的分子，Cleveland团队先基于肠癌细胞，构建了Y染色体会发生碎裂的细胞模型。这种细胞模型在分裂时，Y染色体会错误地整合到微核中，微核一旦破裂，Y染色体就会暴露于细胞质中，并发生染色体碎裂。2 k- c8 w1 a7 Z1 A+ d
Cleveland团队基于小干扰RNA技术，靶向所有204种已知和推定的人类核酸酶，开始了两轮筛选工作，最终发现功能尚不明确的核酸酶N4BP2是最佳候选目标。
1 U7 ?% q% h$ _7 ]* x# {6 [2 K接下来，他们深入研究了N4BP2的定位和功能，发现它主要位于细胞质。此外，无论是敲低还是敲除N4BP2的编码基因，都会导致γH2AX（DNA双链断裂的标志性组蛋白）阳性破裂微核的水平及内部γH2AX信号降低，而对完整微核无影响。& k1 \9 i. N, O2 B# [" ]) X
他们还发现，几乎所有N4BP2阳性微核均已破裂且γH2AX阳性，表明微核包膜破裂是N4BP2介导DNA损伤所必需的。以上研究结果说明，N4BP2在微核破裂后发挥作用，而非诱导微核破裂本身；而且N4BP2确实会驱动DNA的双链断裂。此外，他们还发现，N4BP2促进染色体外DNA（ecDNA）的生成。: ^) T% X* j" a! u
在后续的研究中，Cleveland团队通过在肠癌细胞模型中敲除或瞬时表达N4BP2的编码基因，证实N4BP2启动基因组重排和染色体碎裂。随后，他们又基于TCGA等数据库的癌症患者数据，发现在多种癌症类型中，N4BP2拷贝数增加比功能缺失突变更为常见；而且N4BP2高表达的肿瘤，染色体碎裂的发生率显著升高；具体来说，N4BP2拷贝数增加与染色体碎裂发生率增加3.7倍相关，这种关联甚至强于抑癌基因TP53。
2 C2 @2 f/ k& |0 L) l为了确认N4BP2是否可以在体内促进DNA损伤、染色体断裂和ecDNA形成，Cleveland团队又构建了一种独特的高级别胶质瘤模型。基于这个模型，他们发现，在荷瘤小鼠体内，N4BP2编码基因没有缺失的肿瘤，出现广泛的γH2AX阳性DNA损伤和N4BP2积累；而N4BP2的缺失，则显著降低了肿瘤细胞破裂微核中DNA损伤的发生，同时降低了ecDNA的水平，更重要的是，还导致肿瘤侵袭性降低。
5 b% v) D8 [6 ~; D9 j- O总的来说，加州大学圣迭戈分校Don W. Cleveland团队的这项研究成果，发现了染色体碎裂的关键驱动因素——胞质核酸内切酶N4BP2。更重要的是，这个研究还发现，敲除N4BP2编码基因，可以抑制癌细胞的染色体碎裂，抑制肿瘤的进展，这也为侵袭性较强的癌症，提供了新的治疗靶点。
# N# a9 \  y% U  A1 f在看完这篇文章之后，我估计细心的读者心中会有个疑问：既然只有微核破裂，N4BP2才能发挥作用，那又是谁打破了癌细胞中的微核呢？, ?# a& q4 K1 T4 C5 {0 H
巧的是，早在去年8月份，由意大利欧洲癌症研究所Stefano Santaguida领衔的团队[4]，以及美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心Samuel F. Bakhoum领衔的研究团队[5]，就以封面论文的形式，在顶级期刊《科学》上背靠背发表了两篇重磅研究成果，从两个方面解开了上述谜题。2 }8 {( {6 k# K* t) ]0 |9 w4 x! i
▲ 论文封面：
1 w! B  d2 ~! J: i微核附近线粒体（金色卵形体）释放活性氧（金色光芒），! H& S. s7 [: v! B1 U4 s5 T
招募自噬受体p62（红色），促加速微核包膜（灰色）破裂8 {% z1 v( Q  f5 C: r% o+ M
他们发现，癌细胞里微核附近的线粒体产生的活性氧，一方面会促进微核包膜的破裂，另一方面还会通过另一套机制，促进微核包膜修复蛋白的降解，加速微核的破裂。
$ {& q  {+ j2 l% }5 }  A8 M7 j- J如此一来，前后就联系上了，癌细胞借助于染色体碎裂实现超级进化的机制，也就逐渐清晰了。
/ a, T+ [% O9 ?" R期待这些研究成果能早日转化到临床。
: t! j( F6 ~; t: G. g参考文献：) C8 e- S5 V  l% B1 A
[1].Stephens PJ, Greenman CD, Fu B, et al. Massive genomic rearrangement acquired in a single catastrophic event during cancer development. Cell. 2011;144(1):27-40. doi:10.1016/j.cell.2010.11.055
3 T' m# W; w* F3 D8 t( d# H% D, x[2].Cortés-Ciriano I, Lee JJ, Xi R, et al. Comprehensive analysis of chromothripsis in 2,658 human cancers using whole-genome sequencing. Nat Genet. 2020;52(3):331-341. doi:10.1038/s41588-019-0576-7
8 z9 @/ V) v+ {. m[3].Krupina K, Goginashvili A, Baughn MW, et al. Chromothripsis and ecDNA initiated by N4BP2 nuclease fragmentation of cytoplasm-exposed chromosomes. Science. 2025;390(6778):1156-1163. doi:10.1126/science.ado0977
. o4 E" B0 k( J3 H& w[4].Martin S, Scorzoni S, Cordone S, et al. A p62-dependent rheostat dictates micronuclei catastrophe and chromosome rearrangements. Science. 2024;385(6712):eadj7446. doi:10.1126/science.adj74464 c  P3 X) D% T  U8 D
[5].Di Bona M, Chen Y, Agustinus AS, et al. Micronuclear collapse from oxidative damage. Science. 2024;385(6712):eadj8691. doi:10.1126/science.adj8691
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