Nature：衰老和发炎的根源，竟藏在线粒体DNA的“拼写错误”里

yinfuhua

Nature：衰老和发炎的根源，竟藏在线粒体DNA的“拼写错误”里5 O# d& v9 x/ v' m! T: S8 U; ~( }
1.        线粒体DNA （mtDNA）% R( H6 u  h0 q8 L; N& g8 c4 L. ]
2.        线粒体蛋白酶YME1L
4 j* ]0 ?- J, N/ U2 _% M$ y3.        cGAS-STING激活
: A7 Z' r7 v2 M* y) p" p; W' C来源：iNature 2026-01-22 10:37$ J$ y- _6 \+ U! s0 t
该研究发现mtDNA对异常核糖核苷酸结合的敏感性，并表明不平衡的核苷酸代谢导致年龄和mtDNA依赖的炎症反应和衰老时的衰老相关分泌表型（SASP）。
" v% \; [* N$ \* ^7 `+ L代谢失调可导致炎症反应。不平衡的核苷酸合成触发线粒体DNA （mtDNA）释放到细胞质和先天免疫反应通过cGAS-STING信号。+ ^& _6 e. r) s
然而，核苷酸缺乏如何驱动mtDNA依赖性炎症尚未阐明。
2 i! \7 ~. G5 w- P# T2025年9月24日，马克斯·普朗克衰老生物学研究所Thomas Langer团队在Nature 在线发表题为Ribonucleotide incorporation into mitochondrial DNA drives inflammation的研究论文，该研究发现mtDNA对异常核糖核苷酸结合的敏感性，并表明不平衡的核苷酸代谢导致年龄和mtDNA依赖的炎症反应和衰老时的衰老相关分泌表型（SASP）。4 c0 K4 I$ w8 N0 s( F5 s

) X7 r. I# r- X: f7 _4 H线粒体的代谢和信号功能确保细胞存活，但当被破坏时，与炎症、细胞死亡和疾病有关。各种线粒体应激源，如病原体感染，mtDNA包装缺陷，嘧啶或延胡索酸水合酶缺乏，触发mtDNA释放到细胞质和炎症反应。
. O  ~2 c/ V' @. ?1 y与cGAS结合的mtDNA诱导cGAS–STING–TBK1信号传导和I型干扰素和干扰素刺激基因（ISGs）的表达。这种反应提供了对病原体的保护，但也可以促进自身免疫性和炎症性疾病，并有助于衰老和衰老。
1 C  U& Z% U, _: d; b% d. g对线粒体蛋白酶YME1L的研究揭示了代谢线索在mtDNA释放和炎症中的关键作用。YME1L介导的蛋白水解在营养胁迫下重新连接线粒体蛋白质组，以支持复联反应和嘧啶代谢，这是某些实体肿瘤生长和成人神经干细胞维持的先决条件。; b. m3 q. Z0 g* S; f1 l
缺乏YME1L的细胞或化疗药物抑制胞质嘧啶生物合成后的核苷酸失衡可诱导mtDNA释放和炎症。然而，核苷酸失衡作为衰老和疾病中mtDNA依赖性炎症驱动因素的生理相关性，以及核苷酸失衡或其他线粒体应激源影响mtDNA并最终导致其从线粒体释放的机制仍不清楚。8 U, Q9 E9 Q0 Y+ I& j3 Q
' g# T9 n( J3 k' ~
在衰老的细胞中核糖核苷酸与mtDNA结合增加（图源自Nature ）  l: g; {+ I8 ~# n/ Q6 I9 w9 z' F
该研究发现在缺乏线粒体外切酶MGME14的小鼠模型中，在老年小鼠的各种组织和缺乏线粒体i-AAA蛋白酶YME1L的细胞中，在年龄依赖性肾脏炎症期间，核苷酸失衡导致核糖核苷酸错误结合到mtDNA中增加。同样，在细胞周期阻滞的衰老细胞中，脱氧核糖核苷酸合成的减少增加了mtDNA的核糖核苷酸含量。
! [- g3 V# K- z0 Z这导致mtDNA释放到细胞质中，cGAS-STING激活和mtDNA依赖的衰老相关分泌表型（SASP），这可以被外源添加的脱氧核糖核苷抑制。总之，该研究结果强调了mtDNA对异常核糖核苷酸结合的敏感性，并表明不平衡的核苷酸代谢导致年龄和mtDNA依赖的炎症反应和衰老时的SASP。
2 J6 g3 ^; |6 W; o参考消息：3 \7 k* t; F- J! f
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09541-7. L" R( X7 @9 B0 S4 l

1 _& S/ m8 d( b/ o