高尿酸不止产得多，厦门大学左正宏/何承勇发现肾小管会“吞掉”排酸通道ABCG2

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Science子刊：高尿酸不止产得多，厦门大学左正宏/何承勇发现肾小管会“吞掉”排酸通道ABCG2
% D* {* g" j% l1.        高尿酸血症（HUA）
  M8 }5 \  H1 M4 {( @* L2.        ABCG2
" e# B, R, I  S8 S9 X* c7 q3.        人类白细胞抗原B（HLA-B）, y) S# i0 I) |' V' a
来源：iNature 2026-10-08 12:38
1 R# W6 C6 p5 k' o6 e这些发现将RINL确立为人类和小鼠中UA排泄的抑制因子，并提示靶向降解RINL代表了一种有前景的HUA治疗策略。
  Y& z2 N& v7 X- @" ~高尿酸血症（HUA）的患病率逐年增加，目前影响约14%的人口。尿酸（UA）是人类嘌呤代谢的终产物。UA产生增加或排泄减少均可诱导HUA。; Q. e* c( E" \8 `1 `$ u
2026年9月23日，厦门大学左正宏和何承勇共同通讯在Science Translational Medicine 在线发表题为The guanine nucleotide exchange factor Rin-like is a repressor for renal uric acid excretion in human and mouse的研究论文。
6 k  Z/ y" |" K& p3 j% ^' W" O该研究将RAS和RAB相互作用样蛋白（RINL）鉴定为肾脏UA排泄的调控因子，并进行了能够降低血清UA浓度的化合物筛选。作者发现，人类RINL（hRINL）Pro139→Ser（P139S）突变在一个家族系谱中对HUA具有致病性。作为一种鸟嘌呤核苷酸交换因子，RINL激活肾小管上皮细胞中的RAB5C。
! C6 }* ~+ G) g活化的RAB5C促进UA转运体ATP结合盒亚家族G成员2的内吞和溶酶体降解，从而抑制肾脏UA排泄并促成HUA的发展。hRINL（P139S）突变抑制肾小管上皮细胞中蛋白酶体介导的hRINL降解，导致其积累，而同源小鼠RINL（mRINL）Pro140→Ser（P140S）突变上调小鼠肾脏中的mRINL，表明这是一种功能获得性突变。
/ o& D. ?& M: G5 J( F! W5 f作者筛选了1500种天然产物文库以寻找RINL抑制剂，经过实验验证，发现四氢姜黄素结合RINL并促进其降解，从而改善由氧嗪酸钾处理、尿酸酶敲除或继发于严重疟疾和慢性肾脏病的小鼠HUA。$ d6 i1 k& o/ I0 \! n+ U: f4 x4 o1 G
这些发现将RINL确立为人类和小鼠中UA排泄的抑制因子，并提示靶向降解RINL代表了一种有前景的HUA治疗策略。
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尿酸（UA）是人类嘌呤代谢的终产物。肝脏含有多种参与嘌呤代谢的酶，是嘌呤分解的主要场所，因此也是UA产生的主要来源。肾脏和肠道是负责UA排泄的关键器官。约三分之二的UA通过肾脏排泄，而其余三分之一通过肾外途径消除，主要是肠道。高尿酸血症（HUA）是一种以血清UA浓度升高（男性≥420 μmol/L；女性≥360 μmol/L）为特征的代谢紊乱。! A5 h; B* C3 N* Q% h; |5 C3 g5 F+ I
它通常由肝脏UA产生过多或肾脏和肠道排泄不足引起。HUA的全球患病率逐年增加，在许多国家现已超过14%。临床上，已知HUA可引发痛风和尿路结石，并促成心血管疾病、慢性肾脏病和代谢综合征的发展和进展。* z  e+ M+ p! k: v
HUA的发展和进展涉及遗传易感性与环境暴露之间的复杂相互作用。多种蛋白参与调控UA的产生和排泄：次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶和黄嘌呤氧化酶（XOD）控制UA生物合成，而UA阴离子转运体1（URAT1）和葡萄糖转运体9（GLUT9）[分别由溶质载体家族22成员12（SLC22A12）和溶质载体家族2成员9（SLC2A9）编码]介导肾脏UA重吸收。! u) Q" |; \8 o. |! E* L% t4 R  A
腺苷5′-三磷酸（ATP）结合盒亚家族G成员2（ABCG2）作为关键的UA输出体发挥作用，促成肾脏和肠道消除途径两者。编码这些蛋白的基因中的致病突变可破坏UA稳态并使个体易患HUA。
5 K$ Y! {. d2 B3 U# g全基因组关联研究揭示，ABCG2在一系列复杂遗传背景下对血清UA浓度发挥主导影响。除遗传因素外，过量膳食摄入高嘌呤食物，如海鲜、动物内脏和红肉，可显著升高血清UA。* \- B. d- G+ r5 `; A. k2 F: h6 n

& \, N0 x% z  l9 l0 g% C! x- m" s图1.mRINL （P140S）点突变小鼠肾UA排泄减少（摘自Science Translational Medicine ）
" U, q! V5 B, t" Q9 w/ ?尽管已证明多个遗传位点促成HUA的发病机制，但关于尚未发现的遗传决定因素仍存在重大知识空白。在当前降UA疗法中，苯溴马隆通过靶向URAT1抑制UA重吸收，从而增强肾脏UA排泄。0 {4 f/ s1 n% W3 F6 s& H9 S1 a# Z
相比之下，非布司他和别嘌醇靶向肝脏中的XOD以抑制UA合成。然而，苯溴马隆与胃肠道不良反应、肝损伤以及肾功能损害患者中疗效降低相关。非布司他和别嘌醇均与HUA患者（特别是已有心血管疾病的患者）全因死亡率和心血管死亡率增加相关，其中非布司他表现出更显著的风险特征。别嘌醇还可触发严重的别嘌醇超敏综合征（AHS），表现为皮疹、肾功能损害、肝损伤和嗜酸性粒细胞增多。2 ]" Y' k' M2 x0 Z! r$ y
携带人类白细胞抗原B（HLA-B）58:01等位基因的东亚人群中AHS风险升高（约9%），与非携带者相比增加100倍。鉴于这些局限性，迫切需要识别超越XOD和URAT1的有效治疗靶点。: C8 C' B" D+ ]$ g( f& ?9 t2 g
RAS和RAB相互作用样蛋白（RINL）是RIN家族蛋白的成员，作为鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF）调控小鸟苷5′-三磷酸酶（GTP酶）（包括RAS/RAB）的活性。然而，关于RINL的研究仍然有限，其在UA稳态中的作用及潜在机制不清楚。
2 g- ?% A! ]4 {该研究表明，抑制RINL代表了一种有效增强肾脏UA排泄并缓解HUA的潜在治疗策略。基于这些发现，化合物筛选鉴定出四氢姜黄素作为一种靶向RINL的降解剂，一种在正常和慢性肾功能不全条件下均能改善HUA的化学物质，具有相当大的治疗前景。
4 \0 ?7 |  m$ @1 \* T总之，作者的工作将RINL确立为HUA的治疗靶点，将其与XOD和URAT1并列。; q" t* e' ^( s3 o  V
参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.aed1866! B7 V/ s+ H% @! w; s# z% H' u
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