高尿酸不止产得多，厦门大学左正宏/何承勇发现肾小管会“吞掉”排酸通道ABCG2

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Science子刊：高尿酸不止产得多，厦门大学左正宏/何承勇发现肾小管会“吞掉”排酸通道ABCG2  {8 G7 w! A% K3 _/ a: B% @$ f
1.        高尿酸血症（HUA）
! W; j  Y2 I# D: d) b0 Y2.        ABCG2
  W  a* d* F, z2 ^/ ^! L9 `+ a3.        人类白细胞抗原B（HLA-B）
$ [  G% T" c* V8 l- o/ W6 C) A$ P% g来源：iNature 2026-10-08 12:38
& @7 R% T/ @% g6 |) y* |  l这些发现将RINL确立为人类和小鼠中UA排泄的抑制因子，并提示靶向降解RINL代表了一种有前景的HUA治疗策略。; H! I9 v* L6 |' p3 z
高尿酸血症（HUA）的患病率逐年增加，目前影响约14%的人口。尿酸（UA）是人类嘌呤代谢的终产物。UA产生增加或排泄减少均可诱导HUA。
# ^0 ^# F7 ~4 Z  |" i2026年9月23日，厦门大学左正宏和何承勇共同通讯在Science Translational Medicine 在线发表题为The guanine nucleotide exchange factor Rin-like is a repressor for renal uric acid excretion in human and mouse的研究论文。) d; l! j5 H. C7 {# H; c
该研究将RAS和RAB相互作用样蛋白（RINL）鉴定为肾脏UA排泄的调控因子，并进行了能够降低血清UA浓度的化合物筛选。作者发现，人类RINL（hRINL）Pro139→Ser（P139S）突变在一个家族系谱中对HUA具有致病性。作为一种鸟嘌呤核苷酸交换因子，RINL激活肾小管上皮细胞中的RAB5C。! I# G" D9 K7 e8 t# p4 f
活化的RAB5C促进UA转运体ATP结合盒亚家族G成员2的内吞和溶酶体降解，从而抑制肾脏UA排泄并促成HUA的发展。hRINL（P139S）突变抑制肾小管上皮细胞中蛋白酶体介导的hRINL降解，导致其积累，而同源小鼠RINL（mRINL）Pro140→Ser（P140S）突变上调小鼠肾脏中的mRINL，表明这是一种功能获得性突变。4 \+ W# ^0 }  C
作者筛选了1500种天然产物文库以寻找RINL抑制剂，经过实验验证，发现四氢姜黄素结合RINL并促进其降解，从而改善由氧嗪酸钾处理、尿酸酶敲除或继发于严重疟疾和慢性肾脏病的小鼠HUA。
0 o; r8 m' L# S$ d; @4 u" {7 q这些发现将RINL确立为人类和小鼠中UA排泄的抑制因子，并提示靶向降解RINL代表了一种有前景的HUA治疗策略。# [: c+ l) \* y( q* H* G
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尿酸（UA）是人类嘌呤代谢的终产物。肝脏含有多种参与嘌呤代谢的酶，是嘌呤分解的主要场所，因此也是UA产生的主要来源。肾脏和肠道是负责UA排泄的关键器官。约三分之二的UA通过肾脏排泄，而其余三分之一通过肾外途径消除，主要是肠道。高尿酸血症（HUA）是一种以血清UA浓度升高（男性≥420 μmol/L；女性≥360 μmol/L）为特征的代谢紊乱。
7 x5 |+ C* M/ h6 j* x- \. }$ B它通常由肝脏UA产生过多或肾脏和肠道排泄不足引起。HUA的全球患病率逐年增加，在许多国家现已超过14%。临床上，已知HUA可引发痛风和尿路结石，并促成心血管疾病、慢性肾脏病和代谢综合征的发展和进展。; W! k- o, d* L
HUA的发展和进展涉及遗传易感性与环境暴露之间的复杂相互作用。多种蛋白参与调控UA的产生和排泄：次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶和黄嘌呤氧化酶（XOD）控制UA生物合成，而UA阴离子转运体1（URAT1）和葡萄糖转运体9（GLUT9）[分别由溶质载体家族22成员12（SLC22A12）和溶质载体家族2成员9（SLC2A9）编码]介导肾脏UA重吸收。, K1 i* y& J0 E% ^5 u0 X- g6 \) }
腺苷5′-三磷酸（ATP）结合盒亚家族G成员2（ABCG2）作为关键的UA输出体发挥作用，促成肾脏和肠道消除途径两者。编码这些蛋白的基因中的致病突变可破坏UA稳态并使个体易患HUA。* j: ~% f( J3 x) b8 y5 Z
全基因组关联研究揭示，ABCG2在一系列复杂遗传背景下对血清UA浓度发挥主导影响。除遗传因素外，过量膳食摄入高嘌呤食物，如海鲜、动物内脏和红肉，可显著升高血清UA。
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4 I( @9 u1 B8 \图1.mRINL （P140S）点突变小鼠肾UA排泄减少（摘自Science Translational Medicine ）2 p: p" z" d1 q3 X8 l$ U  w, {! g3 \
尽管已证明多个遗传位点促成HUA的发病机制，但关于尚未发现的遗传决定因素仍存在重大知识空白。在当前降UA疗法中，苯溴马隆通过靶向URAT1抑制UA重吸收，从而增强肾脏UA排泄。
  _+ i3 _7 u, z1 g# P5 b0 O1 Z3 k相比之下，非布司他和别嘌醇靶向肝脏中的XOD以抑制UA合成。然而，苯溴马隆与胃肠道不良反应、肝损伤以及肾功能损害患者中疗效降低相关。非布司他和别嘌醇均与HUA患者（特别是已有心血管疾病的患者）全因死亡率和心血管死亡率增加相关，其中非布司他表现出更显著的风险特征。别嘌醇还可触发严重的别嘌醇超敏综合征（AHS），表现为皮疹、肾功能损害、肝损伤和嗜酸性粒细胞增多。
* O4 g) J. g2 b1 _1 T. ]' y9 a4 z携带人类白细胞抗原B（HLA-B）58:01等位基因的东亚人群中AHS风险升高（约9%），与非携带者相比增加100倍。鉴于这些局限性，迫切需要识别超越XOD和URAT1的有效治疗靶点。
, W7 D$ J& L: ERAS和RAB相互作用样蛋白（RINL）是RIN家族蛋白的成员，作为鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF）调控小鸟苷5′-三磷酸酶（GTP酶）（包括RAS/RAB）的活性。然而，关于RINL的研究仍然有限，其在UA稳态中的作用及潜在机制不清楚。1 w& E1 G& |( O% b3 D+ Y7 C
该研究表明，抑制RINL代表了一种有效增强肾脏UA排泄并缓解HUA的潜在治疗策略。基于这些发现，化合物筛选鉴定出四氢姜黄素作为一种靶向RINL的降解剂，一种在正常和慢性肾功能不全条件下均能改善HUA的化学物质，具有相当大的治疗前景。
" b+ x1 V# m  [6 O/ }+ I3 a总之，作者的工作将RINL确立为HUA的治疗靶点，将其与XOD和URAT1并列。  _3 M1 A0 P" `% k* }9 ~, p  |6 D+ s
参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.aed1866
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