KRAS靶向药总耐药？问题可能出在癌细胞"读密码"的方式上！

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Nat Cell Biol：KRAS靶向药总耐药？问题可能出在癌细胞"读密码"的方式上！
( @& t& [1 H  T) F1.        kras突变
* H" w9 F; j3 w2.        蛋白质组分析
- ^$ H0 F* b4 Y3.        肿瘤, R6 v+ h" b+ D: ?( N8 B' h
4.        耐药' @: v: w7 u( K/ S+ ?
来源：生物谷原创 2026-11-02 11:42' [* @) R& B1 m+ o2 J
这项工作揭示了一条与现有KRAS药物截然不同的干预思路，目前的KRAS抑制剂是在KRAS蛋白已经生成之后把它堵住，而靶向METTL13则是在更早的环节下手，直接限制癌细胞能造出多少KRAS蛋白。- Y$ D- N: F  j: `. ]# r/ b
KRAS是癌症中最常见的突变基因之一，在相当比例的肺腺癌和胰腺癌中扮演着驱动肿瘤生长的核心角色。针对KRAS的靶向药近年来陆续问世，让部分患者看到了希望，但肿瘤总能想出办法适应—耐药几乎难以避免；耐药之后怎么办是当前临床最现实的问题之一。" t/ V& y; l/ w! {/ ^3 [
近日，一篇发表在国际杂志Nature Cell Biology上题为“Methylated eEF1A selectively decodes mRNA to shape cancer proteomes”的研究报告中，来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心等机构的科学家们把目光从KRAS蛋白本身移到了更上游的一步：癌细胞是怎样把KRAS"造"出来的？4 a6 @9 {8 D3 X- C- B7 t
要理解这项研究发现，得先认识蛋白质合成中的一个基本环节。mRNA解码效率会影响蛋白质合成，但翻译延伸机器是否自带某种内在机制，能选择性地调节密码子解码、进而塑造蛋白质组，此前并不清楚。研究人员给出的答案是肯定的，关键在于一种叫METTL13的酶，其催化延伸因子eEF1A第55位赖氨酸的二甲基化（eEF1AK55me2），这一修饰能增强特定密码子的解码效率，优先增加促癌蛋白的合成，从而促进肿瘤发生和靶向治疗耐药。/ b: Z' T" \3 x" `
具体而言，蛋白质组分析和单分子成像显示，eEF1AK55me2提高的是解码效率，尤其是对那些"摇摆位"碱基配对较弱、在基因组中使用频率偏低的密码子效果更明显。癌细胞中，敲低METTL13会降低富含这类密码子的致癌mRNA的翻译，KRAS就在其中；而用不依赖eEF1AK55me2的密码子对基因做同义改写，则能逆转这一效应—同一蛋白、不同"写法"，产量竟大不相同。这也解释了为何METTL13的作用是选择性的：它并没有普遍抬高所有蛋白的产量，而只是给一部分与癌症生长和生存相关的蛋白开了小灶。研究者Mazur表示，研究发现癌细胞中的METTL13酶促进了重要生长驱动蛋白的生产；理解其机制并撤除这种支持，或许能让肿瘤对治疗更脆弱、改善患者预后。: G2 w) P' O* V+ ^4 t4 B# ?) y

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这条通路在耐药情境下的表现尤其值得关注，METTL13缺失会抑制KRAS G12C抑制剂索托拉西布耐药的肺腺癌同系肿瘤和患者来源异种移植瘤的生长；在复发性的KRAS G12C驱动肺腺癌自发模型中，敲除METTL13减轻了索托拉西布耐药，并显著延长了体内生存期。在临床层面，接受KRAS G12C抑制剂治疗的患者中，推断的METTL13活性与较差的临床反应相关；换句话说，METTL13越活跃，患者对KRAS靶向药的应答越不理想，这就与细胞实验的结论相互印证了。. g' q5 m0 l: T6 s1 z. S
这项工作揭示了一条与现有KRAS药物截然不同的干预思路，目前的KRAS抑制剂是在KRAS蛋白已经生成之后把它堵住，而靶向METTL13则是在更早的环节下手，直接限制癌细胞能造出多少KRAS蛋白。一个在"下游"设卡，一个在"源头"限产，后者恰好可能补上前者被肿瘤绕开的那道口子。研究还提示，METTL13活性水平未来或有助于预测哪些患者最可能从KRAS靶向治疗中获益。
' p3 ~3 u  h! R: w需要强调的是，这些结果尚属临床前研究，转化为临床方案之前还需进一步验证，研究人员也正在深入理解METTL13如何控制蛋白生产并探索安全靶向它的策略。对KRAS突变癌症而言，"造蛋白"这一课过去常被忽视，如今METTL13的出现说明，癌细胞不仅在造什么蛋白上做文章，还在怎么读密码本上动了手脚。（生物谷Bioon.com）+ B& d2 }, c, W  _0 w4 `# r  z$ O
参考文献：
8 S2 Y0 J: `% R8 C. `Liu, S., Cruz-Navarrete, F.A., Hausmann, S. et al. Methylated eEF1A selectively decodes mRNA to shape cancer proteomes. Nat Cell Biol (2026). doi：10.1038/s41556-026-02085-6
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