《Science》提出"刺激型蛋白降解"新策略，挽救线粒体与神经元

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不"定点清除"单个蛋白，而是"广谱清障"，《Science》提出"刺激型蛋白降解"新策略，挽救线粒体与神经元/ F8 J; a- e8 w6 @+ x# G1 ?
来源：iNature 2026-11-08 10:029 S! w: e$ q  k( j; R
该研究提出一个新策略：不降解一个蛋白，而是去“激活”细胞里本身就存在的应激响应型E3连接酶，让它恢复批量清理功能。他们把这种方法称为“刺激性蛋白质降解”（SPD）。
3 m: n2 |+ @( S7 w靶向蛋白降解（TPD）是近年来非常火爆的药物策略。原理就像给致病蛋白贴上“待销毁”标签，招募E3泛素连接酶把它送去蛋白酶体降解。这套思路对付由单一癌蛋白驱动的癌症很有效，但遇到复杂疾病就不太够用了——比如很多神经退行性疾病，线粒体功能全面紊乱，多个蛋白质同时出错，盯着一个靶点根本救不过来。
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1 i! ^& h) I: U& f2026年10月29日，加州大学伯克利分校Michael Rapé团队在Science 在线发表题为“Stimulated protein degradation to promote mitochondrial function and neuronal survival”的研究论文，该研究提出一个新策略：不降解一个蛋白，而是去“激活”细胞里本身就存在的应激响应型E3连接酶，让它恢复批量清理功能。他们把这种方法称为“刺激性蛋白质降解”（SPD）。" d/ n6 L  |" e5 l, i" T! X
研究对象是CUL2FEM1B，一个负责清除“阻碍线粒体蛋白导入的障碍物”的E3连接酶。它正常工作，线粒体里的电子传递链才能顺利组装，细胞能量工厂才能运转。但CUL2FEM1B在脑细胞里会被一类叫BEX的抑制蛋白绑住，活性被压制。
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刺激性蛋白降解可恢复线粒体功能和神经元存活（图源自Science ）5 g4 O. l0 D  v1 x! g
研究者设计了一种巧妙的筛选方法，找到能解除BEX抑制的小分子BD1，再优化出活性更好的类似物BD2。BD2能把所有BEX蛋白从CUL2FEM1B上“挤走”，同时不影响它对真正底物的识别。这样一来，被封印的E3连接酶重新开工，多个损坏底物被一起清除，线粒体蛋白导入效率提升，氧化磷酸化也恢复活力。1 p4 s3 C) \! I5 j1 K  [
他们进一步在COX缺乏综合征和弗里德赖希共济失调的细胞模型中验证，这两种病都表现为线粒体功能严重受抑，神经元难以存活。加用CUL2FEM1B激动剂后，电子传递链组装和功能得到恢复，神经元存活显著改善，疗效与目前FDA批准用于弗里德赖希共济失调的药物奥马韦洛酮相当。
$ B5 H- @+ ~$ @! G1 K  m- ?SPD的核心思路是：细胞本来就有应对危机的“清障系统”，只是被抑制剂按住了。用一个小分子把手铐解开，让系统自己干活，比逐个降解单个致病蛋白更高效、也更贴合复杂疾病的真实需求。这个策略有望把蛋白降解疗法从“精准打击”推向“系统修复”的新阶段。4 |! h4 h, e: @1 {  G
参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/science.aed2525
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