共同变异VS罕见变异

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       遗传学立山头的时间已超过有100多年的时间了，自从孟德尔发现控制性状的因子可以遗传以来，在这一个多世纪的岁月里，遗传学的研究领域发生了翻天覆地的变化，首先是基因的发现，然后是代表基因物质基础和机制的DNA双螺旋模型的发现，以及随后中心法则的确立。可以说在生命科学领域，遗传学开创了一个新的研究生命机制的领域，目前的代表则是分子生物学研究。

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而在医学领域，目前的研究策略是寻找常见病的遗传根源。许多年来，很多科学家都认可这样一个假设：在特定疾病的患者中，可能存在某些共同的基因变异，而只要找到这些变异，就可以帮助我们理解II型糖尿病、动脉粥样硬化等复杂疾病的治病因素如何遗传。% r2 H& P# M5 `/ S* L
       研究策略则是分析基因的DNA序列，从中寻找哪些可能增加个体纙患某种常见常见疾病风险的微小差异。 这个观点一直得到顶尖基因研究学者的大力推崇，被称为“共同变异”学说。

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二十世纪90年代初，共同变异学说开始出现时，被认为是一个非常合情合理的假说。该假说认为，人们熟知的很多疾病发生，都可能是因为患者遗传了少量的“共同变异”。9 n3 n- p, r1 `* C
       而我们知道，基因是指编码蛋白质的DNA序列片段，变异基因则可看作是同一个基因具有细微差别的突变版本，这些突变可能发生在基因的蛋白编码区，也可能发生在编码区附近调控基因表达的序列区。

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    很显然，共同变异学说能帮助我们理解疾病发生，而且这种观点在进化上也是合乎逻辑的。Whitehead研究所的首席科学家Eric Lander说，数万年前，人类祖先经历过一次人口激增，导致人类基因库中的很多基因变异扩散到更多人体内。9 F  ?7 P1 C: ^
     一些科学家推测，共同变异很容易发现，而且少量的变异（几个到几十个不等）就能决定我们是否容易患高血压、痴呆症等常见疾病。这样一来，与疾病相关的变异基因及其编码的蛋白质、以及这些在基因中发挥重要作用的生化途径，都可能成为潜在的药物靶标。

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   然而，从一开始就有科学家对这种观点心存异议，1993年，美国宾夕法尼亚大学的进化生物学家Kenneth Weiss套用列夫 托尔斯泰的小说《安娜卡列尼娜》中的一句话，来表达自己对复杂疾病遗传机制的看法："健康的家庭都是相似的，不健康的家庭却各有各的原因。"
7 t! ]# n& w, I4 l& l& Q       另外，有科学家也反复提及，共同变异的生物学效应可能非常微弱，因为如果这些变异会对生物体造成巨大危害，在自然选择的作用下，它们不可能广泛存在于种群中。
. R/ E+ }4 ~" P% ]. f6 k( R" b    相反，他们认为生物机制非常复杂的疾病发病率的高低，很可能是由人体内成百上千的罕见变异决定的。

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    那么什么是罕见变异？答案是对共同变异学说的缺陷儿提出的一个假说，它的核心内容是：与疾病有莫大关联的变异通常都很罕见，而那些共同变异只会对患病风险产生微弱影响，甚至不会产生影响。6 ^& V: F; M# F, ?' u  {
    其实，共同变异与罕见变异之间并没有明确的界限，据估算，罕见变异只在0.1-2%的人口中存在的变异就是罕见的。今年四月，发表在《CELL》杂志上的一篇paper引起激励的争论，作者美国华盛顿大学的遗传学家Mary-Claire King和John McClellan宣称：“大部分共同变异与疾病之间并没有明确的生物相关性，也不能用于诊断或治疗疾病”。, }- I5 [6 n) K! X) |; r8 p
      英国科学界泰斗、遗传学家Walter Bodmer也断言，寻找共同变异的研究策略根本上就是一个“科学错误”。

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    在这个研究中，作者King在乳腺癌基因BRCA1和BRCA2中发现了几百种罕见变异，而McClellan则发现了多个与精神分裂症遗传机制相关的罕见变异。他们在论文中提出了理解复杂疾病的“新模式”。
9 K  L/ j7 D2 X' p( B    大多数疾病都具有”异源性“（即同一疾病可以由不同基因的不同突变引起），而影响最大的突变往往很罕见。他们还认为，很多罕见变异都是”最近“才出现在人类基因库中的。在患者身上发现的罕见变异，可以帮助科学家找到与特定疾病相关的特定分子途径，而研究这些途径的生物机制，就可能开发出针对该疾病的新疗法。
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% b- d# I* Y) D# K6 ^   另外，其实早在04年就有科学家开始挖掘罕见变异基因了，代表人物是Helen Hobbs和 Jonathan Cohen，他们的工作堪称利用生物学方法研究深埋于基因组中重要医学信息的典范。他们假设，严重扰乱人体生理功能的罕见变异是导致极端病例的罪魁祸首，而且这些变异会很明显，并不难找到。% c' p5 C5 X( P' P) V
       他们还根据对疾病生物机制的理解，圈定出这些患者体内有哪些基因需要检测。然后他们对特定的候选基因进行测序，寻找那些仅存在细微差别，但在不同人体内功能截然不同的基因变异。

不倒翁

求Mary-Claire King和John McClellan的原文

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/ j& n. z5 z) |6 {; {4 YGenetic Heterogeneity in human disease. John McClellan and Mary King. Cell 2010 Vol141 Pages210-217