由那篇jama Leukemic Stem Cell 所想到的

starlancer

stanford大学的那篇Association of a Leukemic Stem Cell Gene Expression Signature With Clinical Outcomes in Acute Myeloid Leukemia论文引起了广大关注，也算是为cancer stem cell的存在找到了又一证据。6 H6 b1 r" n( M, O
文中说LSC-enriched populations有52个基因表达水平与subpopulations in cell-sorted AML有差异，也说在急性骨髓白血病患者中有一半以上的其细胞核型是正常的。由此容易让人联想到这些白血病干细胞lsc的来源，或者说cancer stem cell到底来自何方。: J7 H5 F9 K0 P$ K1 {% }  X
根据cancer stem cell的假说，肿瘤是由于一小撮干细胞样的细胞作为源头，源源不断的产生肿瘤细胞。
4 E  H9 k1 f$ a: f如果说csc真的存在，那么无非就是两个来源：1，通常细胞发生癌变，2，干细胞发生癌变。
9 o" R  a. h, {9 f+ T' I    先说后一个来源：干细胞在体内是收到严格调控的，通常状态下这些细胞处于静止状态，只有收到特定信号才发挥功能，但无论是其分裂还是分化，都是精密控制的。以生殖系干细胞为例，这些细胞起着传宗接代的重大使命，因此无论在基因水平、表观水平、细胞水平都要保持健康，那些发生异常的细胞会发生凋亡而被除去。但如果失去了控制，那么这些干细胞就像定时炸弹一样，十分的危险。我们都知道，将胚胎干细胞或者一些肿瘤细胞注射到裸鼠皮下会诱导畸胎瘤的发生，而将单能性的干细胞，比如说精原干细胞注射到裸鼠皮下则不会有异常。但我们也知道，精原干细胞在体外培养时，通过改变培养条件就可以将其诱导成胚胎干细胞样的多能性干细胞，将其注入裸鼠后同样形成畸胎瘤。
' B+ {. f* _7 H  e说到这我们就不妨假设，那些失控的干细胞，如果逃逸了凋亡，而且并没有被免疫系统识别（前面说了，某些癌细胞的核型也是正常的，当他们还没有彻底恶化，或者在某些生物学特征变化不大的时候就没有被免疫系统识别），那么就有可能一步步的走向恶化，开始恶性增殖。而这个病变的干细胞，也就是始作俑者，如果在肿瘤发生过程中它一直存在，并不断的分裂和分化，那我们就可以把它看成是cancer stem cell。前面也讨论过，老狼说可能这个癌变的干细胞仅仅是一个过渡性的中间体“intermediate”，在产生了若干个具有分裂能力的癌细胞后便消失了。关于这个观点，也有这种可能性，但我更倾向于它们不会消失，或者在短时间内不会轻易消失。当然一切猜想都需要实验上的证据。
+ m" i) F) f( _, F    再说说关于前面一个来源，普通细胞发生癌变，前段时间在和marrowstem版主讨论了很久，他列举出了很多否决这一来源的证据和推测。虽然他的很多观点我认可，但也有一些我的个人看法：首先我不是做肿瘤的相关研究的，所以对其背景了解的有些局限，在我有限的背景看来，我觉得这一可能至少在理论上不能排除，原因如下：
* j; d( P. K' h2 `3 O! h我们已知通过转入病毒载体，在体外环境下而不转入任何因子也可以诱导成纤维细胞转化成ips，那么在体内环境下不排除某些病毒的入侵导致去分化的可能性（关于ips的机制需要更加相信彻底的研究清楚才能解释这一问题）。如果能在体内诱导去分化，那么就有可能在体内产生某些的多能性细胞，这些细胞如果没有被免疫系统清除，那么就有可能形成失控的干细胞，即肿瘤化（虽然概率很低）。所以，比如说某个组织内的个别分化细胞由于受到了一些诱导因素而引发了去分化而形成干细胞，那也可能是肿瘤的一种来源。
5 Z( M5 P* I6 \6 o% ~( L   当然无论哪种来源，都有一个前提是免疫系统薄弱或者有漏洞，没能够及时清除掉那些走向歧途的细胞。& W' {5 E+ ^0 Q- t
   写了这么多，感觉思维比较散，而且有些零乱，再加上本人没有肿瘤研究相关的背景，所以有错误之处还请大家指明。写这些的目的，一来是看到新的研究成果心里有些感想，二来是喜欢多和大家交流，希望能够早日找到治疗肿瘤的有效办法。

sunsong7

$ y9 Z2 S; w5 P! c: N* }: }9 e: Z1 b
LZ的分析很精彩！& o0 h# K7 I; g0 A
不转入任何因子的病毒可以诱导成纤维细胞转化成iPS，甚至小分子药物也可以诱导，http://www.stemcell8.cn/forum.ph ... mp;page=1#pid250250' L6 d* L" [# Z+ r. l& x- g6 [' O
一种罕见的遗传疾病也能够让成熟细胞退回到成人干细胞状态，http://www.stemcell8.cn/forum.ph ... mp;page=1#pid251464
, [2 v$ R3 _" l* L* D细胞间存传递致癌蛋白“木马”  http://www.stemcell8.cn/forum-re ... 504-pid-251529.html" ?' |8 L3 j8 {; E1 ?
# n3 B- ]; @+ `8 ]
胚胎干细胞、成体干细胞、重编程干细胞、肿瘤细胞被关联在一起互动、互通的，你中有我，我中有你，随着研究的深入变得越发扑朔迷离，老狼是始终认为这一切都将从niche中找到最终答案...  ~# Q- _3 z& S/ _2 y9 e

sunsong7

' Z3 O  R& C: z  j
1 ]  U( u0 t3 ?# Y; x" m我所说的“暂时的中间状态”是假设存在一种“内源性iPS”，类似于ES能够获得免疫豁免权，“发育全能性”决定了它在非胚胎性微环境中是不稳定的，命运也十分不确定，其中一条道路就是恶变。
* g2 E' Y5 f; F) y3 P9 @; x* V) I越来越多的迹象显示体内的确可能自发地将成体干细胞“重编程”为iPS, 比如上述的例证，畸胎瘤和VSEL也是佐证...

hylok

　　将胚胎干细胞注射到裸鼠皮下诱导的畸胎瘤与我们通常见到的肿瘤是一回事吗？胚胎干细胞注入血液是参与组织更新还是引起癌变或是会被免疫细胞清除？) R- X: l/ n  o+ N1 Q3 c& M: a
　　你说“如果说csc真的存在，那么无非就是两个来源：1，通常细胞发生癌变，2，干细胞发生癌变。”我们至今还没有搞清楚癌变细胞到底以何种状态存在，不知道是否能将癌细胞归类为干细胞，癌细胞群体的行为是否遵循正常细胞的干细胞到成体细胞的分化树？我想并非如此，既然不同，我们就不能机械地套用。csc的假设是建立在类比基础上的，由一大堆并不可靠的假设形成的模糊理论，其模糊性更大。
0 Z# D' C/ E% ]+ A! C* N7 B/ r　　我觉得肿瘤细胞群体有其自身的属性，既非成体细胞的行为，也非干细胞行为，不能随意套用，肿瘤就是肿瘤，任何套用都是生硬的。

starlancer

回复 hylok 的帖子3 k3 t5 F( u0 ^  w
  g9 B" K3 B- e1 s& o
非常感谢你经常的点评。
0 U1 p9 e, r0 s0 d首先，esc注入到裸鼠皮下诱导的畸胎瘤和通常的肿瘤存在着差异，但它们之间也有很大的相似性，另外将esc诱导的畸胎瘤的肿瘤块儿直接注入裸鼠可以更快的诱导肿瘤形成。虽然这样诱导的肿瘤和自然发生的肿瘤机制上存在差异，但也有文献推测畸胎瘤形成是肿瘤发生的可能性之一。esc注入血液的情况我不是很记得了，但是只要是注入免疫缺陷型老鼠应该就不会被清除掉。2 b( A( X) E5 Q3 v+ |
后面的两点我觉得说的都很对，肿瘤细胞肯定和普通干细胞的分化模式是不一样的，肿瘤细胞是不同于普通干细胞和成体细胞的另一类细胞，虽然肿瘤细胞也同时有这两类细胞的共性。所以肿瘤细胞是第三类细胞，而且是病变的细胞，但它肯定是来源于健康的细胞，其特有的属性也是因为病变而产生的。所以要研究肿瘤细胞就要从它的特殊性来研究，但同时也不能割断它和健康细胞直接的联系，不能孤立的去研究。不能套用，而是需要更多新的理论去研究。

饶冠华

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- Z* _1 h6 u7 N+ z$ V. W/ t/ D  ^9 {$ @( F% k( p: B
我个人不太同意你的看法，之所以提出肿瘤干细胞假说，以及提出肿瘤内部某些细胞具有成体干细胞很多类似的性质，是为了更好的去研究清楚肿瘤到底是怎么回事？我套用一句《苏菲的世界》的问题：where does tumor come from? 我们知道，就近期研究火热的ips，不也同样提出ips之后的细胞也会具备其来源细胞的部分记忆以及特征么？ 那么同样，肿瘤组织内部有些肿瘤细胞具有干细胞性质--能分化产生其他类型的肿瘤细胞以及肿瘤内部正常细胞（比如肿瘤血管内皮细胞），具有强抗凋亡作用，并且在肿瘤耐药耐受化疗以及转移方面都具扮演很重要的角色，既然有这么多与正常干细胞相似的性质，那我们为什么不能借用目前正常干细胞的研究成果来研究肿瘤呢？这不也正是科学研究方法中的对比论证么？
) v- h: z: ^7 t1 ~. z" O7 @2 [在这里，我想说的是：既然肿瘤机制这么复杂，那么我们就应该尽力借用所有可以能用上的力量与资源，去研究肿瘤，这样才能更快地研究清楚这个黑匣子。另外，希望你们能够记住的一点就是，任何能提出来的假说和理论，都是用来被不断论证与推翻的，而不可能会被证明是永恒的真理。我们从来不指望仅仅依靠肿瘤干细胞假说就能一劳永逸地解决掉所有肿瘤相关的问题，但毫无疑问，肿瘤干细胞假说对肿瘤的研究有着巨大的促进作用。
* V+ }6 V/ o5 q0 @所以，希望大家在找到肿瘤干细胞的不足之处的同时，也要看到这个假说的积极一面。用辩证的眼光去看待一个事物，取其精华，弃其糟粕，这样才能让我们更快地看清楚一个事实。

hylok

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- V9 h9 V4 _8 z" S# C, m+ ~" \& v' t( f
　　我理解你说的意思，任何探索都是一种有意义的尝试。
  T0 P8 x8 V% R  p9 `3 S　　由于肿瘤分裂导致细胞核的变异，肿瘤的发展是一个非常复杂的过程。对于肿瘤干细胞，我觉得有其类似于干细胞的存在，但又有很多不同于干细胞的属性，是交叉的两个问题，肿瘤属性和干细胞属性以及他们之间的干扰。