干细胞治疗肝病？或非一步之遥

细胞海洋

由于缺乏移植器官目前大多数慢性肝病的患者都无法获得彻底治愈，许多科学家都将诱导多能干细胞(iPSCs)生成肝细胞视为一条有潜力的治疗策略。近日来自德国马克斯普朗克分子遗传学研究所的科学家们对几种不同来源的肝细胞进行了基因表达分析研究，研究结果表明由胚胎干细胞和诱导多能干细胞分化的肝细胞在基因表达上具有较高的相似性，但与天然肝细胞之间仍存在显著的差别。研究论文发表在2010年12月20日的《干细胞与发育》（Stem Cells and Development）杂志上。
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随着细胞重编程技术的飞速发展，现在科学家们已能够利用各种不同类型的细胞诱导生成iPSCs细胞。此外大量研究还证实这些诱导生成的多能干细胞与它们的供体细胞具有相同的遗传背景。理论上由诱导多能干细胞分化生成肝细胞不仅可解决移植器官资源匮乏问题，还可避免传统的器官移植治疗中最大的难题即受者对供者细胞产生的免疫排斥反应，从而被视为未来再生治疗中最理想的一种治疗策略。9 ~- H7 P1 z% v' Q& B. R

% C/ w6 k1 G6 o: R- G& F4 v    在新研究中马克斯普朗克分子遗传学研究所的科学家们将三种不同来源的肝细胞即分别由胚胎干细胞和诱导多能干细胞分化生成的肝细胞样细胞与从人体中获取的天然肝细胞进行了比较检测。
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    “我们希望通过这种方法来了解不同细胞类型之间是否存在差异，‘人造’肝细胞是否存在有缺陷，”马克斯普朗克分子遗传学研究所研究人员Justyna Jozefczuk解释道：“基因表达分析结果证实胚胎干细胞和诱导多能干细胞分化生成的肝细胞在基因表达上存在80%的相似性，但与从人类胎肝中分离的肝细胞基因表达相比较却只有53%的相似性。”
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    研究人员在对三种细胞进行功能分析时证实诱导多能干细胞和胚胎干细胞分化生成的肝细胞样细胞均能像天然肝细胞一样发挥储存糖原和生成尿素的功能，并且这些细胞都能够吸收和破坏外源分子。0 f0 c) Q- Q, i. }' R: M1 y
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    但在接下来的试验中研究人员发现在两种‘人造’肝细胞中许多独特的肝脏蛋白呈高水平表达其中包括白蛋白、甲胎蛋白和细胞角蛋白18。此外诱导多能干细胞分化的肝细胞与天然肝细胞中细胞色素P450周围的基因在表达水平上也呈现出显著的差异。- |$ V% s' u; Y' i* @8 K7 G4 ]2 Q
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  “这些研究结果不仅有助于我们更深入地了解了肝脏疾病的病因，并且将推动我们开发出更有效的个体化治疗药物。”马克斯普朗克分子遗传学研究所的James Adjaye说道。
( ]# K! i, c. P- ~, i8 j& K
1 b9 h3 c- q& I7 A9 `8 s（生物通：何嫱）
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$ I) y+ I2 V5 A2 @  p(http://www.ebiotrade.com/)
, m8 d: k, c1 E, D, H3 s

tpwang

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2 B# ]0 m1 C( h4 l3 S% w$ i. d: U3 h. \+ h# r
(初步搜索了一下没找到原文，说几句感觉）。个人比较喜欢这类研究，: x3 e+ }# A" U
对各种诱导分化细胞治疗途径都有借鉴意义。
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! m: P: j4 x5 t: H; y0 D" i诱导分化的细胞与机体本身的细胞有差异，理论上并不令人诧异。这里面
- H+ N( o$ R) x5 Z的原因和可能的进一步研究，具有比较实用的价值。" f' O2 b* t/ x8 R

* Q; j, X2 }1 u( {1。
" E& O+ f% k3 m技术上来说，这种差异的本质到底是人工诱导分化技术还不彻底不成熟，2 V2 w/ k% @0 L6 [0 [6 X: z5 u+ D
以至于产生的是“半成品”，还是说体外的诱导分化本身有极限（比如6 C1 f( q# x8 K, h2 K
缺乏活体环境进一步“成熟”等），这是一个值得关注的问题。) m3 [+ l' v5 `, W/ t8 f. E; n
2。如果是后者，那么体外诱导分化的细胞进入体内后，命运是否会有进
) R0 x( g% h  x& [0 G/ y一步的变化，例如Cell-Cell interaction的作用。
9 v/ L8 r' o( p1 L& E: O7 B2 G3。肝脏细胞自身的replication功能很强，体外诱导分化细胞进入体内后的
5 x9 ?7 B' B. l4 h另一个命运也可能是激发、促进、补充、或恢复肝细胞本身的复制。3 q$ a# q. M1 A" w7 S1 ~
4。体外“完全”复制的“成品”与“半成品”的可能性，也对未来的治* O7 |. Q+ j3 i1 Z% o/ z6 }2 w
疗module提出两种思路，也许共存。一种是着力体外分化为与体细胞完全6 r1 v) W1 s8 y( ?
一致的功能替代产品，一种是开发各种“半成品”，进入体内后再自动完
" S3 W) ?- |; \: Q2 L7 J4 p) z成进一步变化或作用。: s4 y  b0 Q0 ?2 B& [
5。目前临床上常见的“干细胞”治疗肝病，其临床治疗指标往往是肝功能
# O, }. _7 E3 B2 l- }$ c; z; n) H. ?的一些改善，如血液指标等。“半成品”也可以从这个思路上来考虑。" v# y, n) U7 W
6。也许将来两种可能都有，那就看价效比，以及适应症，病程等因素了。
* q7 {8 O3 J+ y( O7。肝细胞这种具有很强生化代谢功能的目标细胞，类似的还有胰腺细胞等，( \" |! c! n& y
有比较类似的研发问题。本研究对这类干细胞治疗开发最有借鉴意义。
1 L0 v5 }$ m* V' k  ]( g8。其他一些细胞类型，包括主要起生理功能的心肌细胞，某些神经细胞等，
6 _2 k1 J6 q* X0 Z7 f+ w半成品的思路也存在，可能是不同的角度。/ @# R. `4 n* i* w& z7 L9 o! k
9。这类研究如何帮助深入了解肝脏疾病的病因与机理，是否要从诱导分化
8 f! k! M% b8 y0 B- c+ X8 _的肝细胞疾病模型入手？0 T* N4 Z5 f% ]+ E- m
10。对“开发个体化治疗药物”的意义，也是从干细胞疾病模型着眼还是2 i5 _6 v% ?$ Q/ A& P8 ^. N
其他思路，没看到原文，一时想不清楚。例如，利用人工诱导“肝细胞”的7 D$ e, b) }1 v! i+ s* S! E( f& W
某些蛋白或基因表达特点，作为新药的靶点，还是直接利用其对特定病理的
: }2 G4 g0 ~" a7 S7 Q7 ~$ Z积极作用？  B5 i/ K* b7 _3 W+ j( b& T
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干细胞替代治疗产品目前的研发思路需要细化、深入和扩展，愚见以为这类
4 h5 p0 j, c1 S8 N! v6 h研究具有示范意义。可以设想对已经诱导分化成功的各类细胞产品加以分类，
; g+ M' M1 B9 b7 C" q1 u5 n选取具有代表性的细胞种类以某种规范的方法学加以深入的探索，以期得到
5 F& a1 Y! p6 e/ Y1 I# G/ y一个具有普遍指导意义的系统性图景，用于指导干细胞分化替代治疗技术和
' K3 L. T8 i3 u: J  _3 b! A+ P: o产品的开发。这也有助于regulatory的管理规则建立，以及临床产业界的理解
! W( a. Q3 G4 Y4 ~- d/ @" y8 k与对接。8 f6 V* B# Z1 M! f6 t7 h

- q! ~: X! O! ]4 D+ y) ^不成熟的想法，仅供参考。

tpwang

回复 tpwang 的帖子9 d) u6 h$ q" R, y

8 Z6 S0 I# m* G& U6 k- J8 z; C# N, W/ c感谢版主扶持!

hylok

回复 细胞海洋 的帖子! Y& A( d( e: R; u
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　　胚胎干细胞和诱导多能干细胞生成的肝细胞与人体自有的干细胞存在差异性，反应出不同路径转化成的成体细胞的路径引起的差异，快速诱导可能缺少了中间修饰阶段而有部分功能缺失和差异。由此我们可以看出细胞表达的复杂性远远超过我们以前的估计。如果想要产生更加近似于天然形成的成体细胞，就要走胚胎干细胞-》多能干细胞-》专能干细胞-》成体细胞的诱导分化路径，并且尽可能接近人体内环境，这样一来，问题变得异常复杂，干细胞治疗任重而道远。
, x2 V1 ~# p2 {- `1 C　　从我们的想象，细胞调动的途径应该先近后远，即能够通过成体细胞分裂的，就不会调动专能干细胞，能够调动专能干细胞的就不会调动骨髓干细胞。这种调动级别模式一方面是为了节约珍贵的干细胞资源，另一方面，慢工出细活。

小鲁鲁

小弟奉上原文，欢迎下载学习。

deron

肝脏细胞不仅仅是肝实质细胞，还包括星状细胞、内皮细胞、kupffer细胞等其它的功能性细胞，从尿素分泌和蛋白分泌来推断，原文中的转化只是向实质细胞转化，当然效果有限。/ k. W5 P$ _( x% ?
个人认为现阶段的干细胞对肝脏的治疗应主要着重于辅助肝脏进行再生，如我们所知肝脏的再生能力惊人，平时只有不到三分之一的肝脏细胞在发挥功能；更有报道介绍切除80%后，肝脏仍能恢复至原有大小。其它像完全靠人工构建一个完整的功能性器官，我觉得短期内是无法实现的。

deron

http://www.stemcell8.cn/thread-32483-1-1.html
; W* A/ j+ X$ m+ O  X新闻小组的hyde博士已经翻译过该文

chochochocho

cell-based therapy 只是其应用的一个方面，个人觉得高通量药物筛选的应用价值不可小觑，如果能获得具有稳定功能的hepatocyte，哪怕部分功能也好。做人的原代培养，资源毕竟是十分有限的。