肿瘤，这样理解可不可以？

qingbao

在人类成熟体细胞转化为iPS细胞的过程中，日本研究小组的四个基因（Oct4, Sox2, c-myc, klf4）与美国研究小组的四个基因（Oct4, Sox2, Nanog, Lin28）有两个不同，还有其他研究小组通过多余四个或者少于四个甚至一个因子诱导成体细胞为iPS细胞。由此看出，能够实现成熟体细胞向iPS细胞逆转的信号途径并非是唯一的，应该是通过多条途径可以实现由成熟体细胞向iPS细胞转化。iPS细胞概念说明既然有可能通过转入转录因子改变细胞表型，这些因子所涉及的信号通路应该有化学小分子可以激活，也就是说有可能激活内源的因子实现体细胞向干细胞的重编程。- V# H0 ~2 A4 l! m( w

+ J; `* m$ _. Z% w# X9 F0 R# R由此想到肿瘤干细胞学说认为肿瘤干细胞主要来源于：1. 正常干细胞的转化；2.祖细胞。可以简单理解为肿瘤干细胞是由正常干细胞演变而来。其实从iPS的重编程研究，我们可以猜测，肿瘤干细胞除了以上两种来源，是否也有可能来源于成熟体细胞的重编程，即机体内源的重编程过程，类似于iPS。因此即使分离得到肿瘤干细胞，这个干细胞其前身也未必一定来源于正常干细胞，其有可能来源于成熟的体细胞。那么是什么激活了机体的重编程过程？
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外界因素诸如物理的、化学的或者生物等外界条件的改变，引起细胞微环境改变，细胞微环境改变引起癌基因的激活，癌基因的激活导致细胞增殖和分化异常。癌基因的激活方式是多样的，包括基因放大、基因突变、基因过表达、基因重排、染色体转位、截短蛋白表达、异源启动子指导下的表达以及配体激活等。基因突变假说只是其中的一部分。比如肿瘤细胞异质性，在乳腺癌标本中几乎每个肿瘤细胞都出现新的基因型，很难找出它们的原型，所以有些致死性表型如浸润和转移不是基因变化的直接结果，而是经过独特的肿瘤微环境选育出来的。
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这里癌基因的激活或者是肿瘤干细胞的形成，再或者是恶性肿瘤的形成，都可以归结为微环境改变而导致的表型变化。而这个过程涉及到的信号通路之间形成一个交错的复杂网络。比较一下正常干细胞和肿瘤细胞相关的以下信号通路（Lobo, et al, 2007）：Bmi-1、SHH、Wnt/-连环蛋白、Notch、Hox家族、PTEN、Efflux运载体、端粒末端转移酶，就可以看出这些通路之间存在相辅相成、相互制约和平衡的依存关系。再加上目前已经发现的几十种癌基因，未发现的可能还有很多。因此，系统是复杂的，从这个角度，肿瘤的难以靶向性也就不难理解。说到微环境，其含义是相对的。细胞膜内是蛋白体的微环境；核膜内是遗传物质的微环境。器官、系统，机体内的体液形成了循环内环境，连接各种细胞核组织周围的微环境。无论哪个微环境，细胞对其稳定性要求很高，因此微环境的调节以保持其稳定性可能要成为肿瘤治疗过程值得关注的一个重要环节。, E: Y( u) W- B0 u
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请各位朋友多多指教！

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我觉得基因突变假说有点狭隘，肿瘤干细胞假说关于肿瘤干细胞的来源有点绝对。
  e$ D' L4 K) b$ ^+ x. w! E另外，肿瘤并非一定来源于肿瘤干细胞或者祖细胞，这个从ips的研究机制上可以看到，如果外源导入转录因子可以实现重编程，那么内源激活肯定可以实现。就是启动或者激活在正常环境下处于关闭或者休眠状态的全能性基因应该就可以。只是说外源导入对研究来说更方便，更容易观察到某些表型的变化而已。3 z6 I: Z( S4 J3 s  F
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肿瘤中有干细胞这样一种形式存在，而且是不正常的干细胞，但是这个干细胞并非是形成肿瘤的唯一途径，而只是其中一种途径而已，肿瘤的来源五花八门。纵观各种关于肿瘤形成的假说，归根到底应该都可以归结到微环境这个环节上来。
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& M+ u: j9 r5 g# Y( ^8 N6 `& t$ R其实微环境从广义上来说，也不一定单单指干细胞微环境，还可以有机体微环境、肿瘤微环境、细胞微环境等各种说法。其实体内细胞的生长、增殖或许也是遵循普通的生态学规律。与整体生物一样，细胞的生存、结构和功能受其环境-体内微环境的直接影响，同类细胞在不同的为环境下可以表现出不同的结构和功能，甚至是相反的功能，犹如双刃剑。肿瘤是正常细胞或者干细胞在不适宜的微环境下作用得到的一种表型或者结果。8 @* U4 S( }$ N" L  R1 _: ~  N: `) ^/ @

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Niche的历史
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1978年，Schofield就将造血干细胞在骨髓中需要的微环境称为“niche”。“niche”是生态学的重要概念，即物种对环境要求的总和。生态学教科书将“niche”译为“生态位”。: ]& K& e  y2 n, r2 I

, v1 h6 ~, W4 o: e& n6 c" z1917年，Grinnell就开始使用空间生态位的概念。* |1 Q7 @2 W6 R+ E- R- q. a; E. ]
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1957年，Hutchinson提出n维生态位的概念，造血干细胞“niche”的研究证明了n维生态位概念的正确性。造血微环境的概念已被普遍接受，近年来肿瘤微环境成为生物医学的研究热点。6 _: t3 u) I# |8 L5 ]: n: @& y" G
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1988年，法国著名的血液学和免疫家Jean Bernard召集不同学科的资深专家在巴黎举行研讨会，尝试用生态学观点研究造血机制和白血病，探讨如何用细胞生态学解释干细胞归巢（homing）等临床相关的细胞生物学和免疫学疑难问题。9 n* d# y( O* [7 s+ f" {

9 L; }7 ]7 W. O  j! C, U近二十年来，微环境的概念已经深入到医学生物学的相关领域。例如，将肿瘤及其微环境视为生态系统，与正常的响应组织比较，研究肿瘤的浸润与转移，从新的视角审视研究多年的疑难课题给人们许多新的启事。* f; w  p* m4 F" I

0 _) \0 T! F! ^0 z$ Q, _# ~, D# U2005年，诺贝尔医学或生理学奖授予证明消化性溃疡是由幽门螺杆菌引起的两位科学家，因为这个发现提示了众多慢性炎症性疾病的病因与微环境中共生或寄生微生物的关系。幽门螺杆菌引起的消化性溃疡在某种条件下可以导致肿瘤，进一步提示了微环境在肿瘤发生发展中的重要作用。* n3 n( g  `2 O% B
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人类基因组完成后，用生物信息学分析技术发现许多患者基因组没有发生突变，疾病是由于基因组调控序列修饰及选择性表达所致。因此表观遗传学受到重视，表观遗传学成为联系环境-微环境-基因转录-细胞性质和行为的关键环节。4 m; b. f& z7 o. b& r8 L

$ K) N  Q2 T* S7 u过去认为肿瘤基质只是肿瘤细胞的支持物，现在认识到它们在肿瘤发展中起着不可缺少的作用。比如肿瘤细胞与基质细胞间的对话（cross talking）。其实基质细胞的功能是十分复杂的，是肿瘤的一部分。6 v9 u5 ?0 ?  N- r! {

- k( \* f. C: v( B, A6 Q目前已经有了对肿瘤微环境的某一环节作为靶点的药物，相比之下，对肿瘤微环境的理论研究相对滞后，只是研究热点，尚未形成公认的学科。实际上肿瘤微环境的理论研究就是将肿瘤视为新的生物种——机体产生的新的寄生物或新的组织、器官，机体组织作为它的环境，研究肿瘤与其环境的相互作用，就是用生态学观点研究肿瘤。与经典生态学不同，这是一个新的生态学领域，不仅是微观的，而且是以细胞社会为环境的生态学研究。
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以上内容整理自：吴克复等，《肿瘤微环境与细胞生态学导论》，科学出版社，2009年4月第一版5 T& T" I, M* c) L

qingbao

谢谢各位前辈不吝赐教，非常感谢。不过我还是有几个问题很困惑，想请教。7 g; M3 o5 b' G; A; N

$ X7 r( W4 [3 k$ g/ hips在体外已经做到，那么所有的原材料和条件在机体内都存在，或者可以使其存在，为什么在体内不可能实现呢？是不可能实现还是只是在某些特定条件具备的时候会出现？) a4 H2 i* l- i# t) Q

8 ?# Q0 x: `1 K1 ~' o如果ips过程在体内可以实现，也就是说在体内可以成功诱导成熟体细胞去分化而表现出干细胞特性。那么就完全证明了分化细胞重新获得干细胞状态是完全可能的。) z2 g4 ?% Q5 x* s( N/ D! c: G& e: Q
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marrowstem版主说如果ips过程在体内可以实现，“一些病毒感染的患者会越来越年轻的概率很大，可以永葆青春或返老还童都不是没有可能”，我觉得这倒不然。
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为什么ips不安全？是因为导入载体和导入的基因有致癌作用，改变载体或者用小分子或者蛋白诱导就可以减少致癌性吗？至少用小分子或者蛋白诱导，诱导的也是体内存在的癌基因、原癌基因和全能型基因的激活，不可能避开这样一种通路，凭空得到ips细胞。而这样一种破坏或者违背机体正常生长发育路径的叛逆行为，纵然不可能返老还童，而是得到相反的我们不愿意看到的结果，可能形成肿瘤。  M" F; L+ n4 V3 q) u$ U) |
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qingbao

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9 r4 _+ d% z( k( v7 ?# v9 |! l避开体内是否可以实现ips不说，体外ips实验，其实已经可以证明分化细胞甚至是终末分化的成熟细胞的细胞核仍具有全能性。只要通过一系列特定的调控因子的重置就可以表现出来，成功诱导成熟体细胞的去分化而表现出干细胞特性。2 d: E$ I0 W; s  g  M5 w

- c" i: j' A; y: |: O4 l- u) v不过，从marrowstem版主用排除法来排除从成熟体细胞得到肿瘤干细胞的可能性上，确实分析得很有道理。那么到底在哪个环节可以解开这个谜团？肿瘤形成的过程到底是一个渐进还是突变的过程，或者都有可能存在？
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8 q; H3 Q% z+ r: i+ f+ ^还有，从肿瘤团中分离得到的肿瘤干细胞是否可以真正代表其在体内的天然状态？因为本身这个分离和分选的过程就会破坏肿瘤以及或许存在的肿瘤干细胞生长的微环境。检测肿瘤干细胞的免疫缺陷鼠成瘤性模型是否能够真正代表人体。肿瘤干细胞只是肿瘤中一小部分细胞的原因可能是只有这一小本分移植瘤能够适应小鼠体内的微环境而生长。有没有可能：其实所有的肿瘤细胞都有成瘤性？
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6 ~4 {  ?' m+ e' F* A假设分离得到确实是干细胞，有没有可能这种干细胞只是被趋化至肿瘤部位，因为其自身的可塑性而表现出恶变的表型，但其实它对肿瘤的形成和转移并不存在实质性贡献?# z, Y3 m$ H0 q

- g  G- F6 O4 P, B, C1 k在肿瘤的异质性上，已经有研究者对来自某些组织的癌症样本进行分析，发现其基因表达和表观遗传性质存在差异，说明它们之间可能不是亲子关系。

qingbao

回复 深海寂寞鱼 的帖子) ]. F  O% Q7 t' E3 T" e
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谢谢推荐的原文，刚下载了，在看。