多潜能状态：脆弱的制衡

tpwang

0 E* ^3 B# D2 B& _- p
) p6 h8 o  I6 H
Cell Stem Cell四月刊有一片Perspective文（见网友“清风闲云”提供的文章：http://www.stemcell8.cn/forum-vi ... Bprecarious%2B.html），题目是
% v1 b$ ~$ P' H" K, g# ^7 Q3 E( }0 NA Precarious Balance: Pluripotency Factorsas Lineage Specifiers，提出多潜能干细胞的“多潜能状态”其实是一个多种分化因子互相抵制所维持的暂时（不）稳定状态，而非过去一直认为的稳定“基态”（ground state）。挺有意思，学习一下。
- Q% B7 K# p: u. R' R. m4 Q9 H. z; o: f
细究起来，干细胞常用的术语中，有不少定义都不是十分精确，而且使用上互相之间有交叉和矛盾。比如说，pluripotency，应该是说具有多种分化潜能的一个状态或特质，即unrestricted multilinieage differentiation potential。但要从语义逻辑上分析，到底多潜能是个原初的“静息”状态，还是一个随时准备分化的“待命”状态，不是很清楚。从生理学意义上来说，多潜能状态如果是个静息态，那么多潜能的发动是否还有另一个阶段和状态，它又是如何发生的？从发育的角度来看，多潜能状态必定是暂时的，或者干脆是内在一直在变动的。所以，从胚胎干细胞的体外本质来看，多潜能性的维持到底是干细胞的一个内在本质还是外在因素的控制？直觉上，人们自然愿意相信，干细胞既然能长期维持多潜能性，它必定是一种内在本质的表现。这大概是所谓ground state概念的逻辑基础。所以，有各种（维持）多潜能的因子的说法，即多潜能因子联手保护胚胎干细胞不发生任何方向的分化，因此维持“未分化的”多潜能状态。; r" B# }( @3 [- H

' R8 M8 v% q% w4 [, R# W8 F' r然而，很多维持多潜能的因子在特定情况下是可以导致特定细胞系的分化，所谓Pluripotency Factors Are Lineage Specifiers，这就是上文作者的出发点（见下图）。简单说，各种多潜能因子的过表达，实际上可以导致特定方向的分化，这一点与上述ground state理论的预测相反。也就是说，多潜能因子“同时”又是特定分化因子。这么一来，多潜能状态的维持就成了一个相互竞争的分化因子之间达成的一个互相制约的平衡态，也就是说谁也无法成为主导因子，所以谁也不能带动特定方向的分化，成为一种表面的稳态，内里的较劲，所谓“precarious balance“，有（情势）不稳的，不确定的，不保险的，危险的，摇摇欲坠的，不稳固的意思，暂翻译为“脆弱的制衡”。世间万物，动静之间多有此态。比如古人形容用心不移：心專則止於所注之物，非安心不動，乃用心不移。如大力者轉巨石，及其未轉，人石相持，視若不動，而此中息息作用、息息消長也。也可以说，按照这个推想，多潜能干细胞的表面稳定状态下，各种因子之间复杂的互相较劲时时不停，促进与抑制犬牙交错，倒也符合“生”物的活性。" ?% E: z2 K) p+ D+ L, _* v
% d: R8 }" c2 E% o
该文的作者从几个方面梳理引用了已有的文献，为上述理论提供了一定的支持，并认为胚胎干细胞的这个（不）稳态更符合发育的现实。并由此推断体外维持胚胎干细胞的多潜能状态要靠微妙的外源性因素和条件控制。但由此一来，多潜能干细胞的风险就大大增加了，因为这么复杂的相互竞争状态，出错率一定是非常高的，起码是远高过我们从应用的角度愿意接受的程度。所以作者在结论部分将“precarious balance”改成了“precarious potential”，脆弱的平衡还是平衡，失去平衡的结果不过是定向的分化，而脆弱的潜能一旦出问题，潜能的丧失可能就不仅仅限于正常的分化了。( B0 e- x/ p. h. z% P. ]
+ {# P$ M" P6 f, c& Y- f" _
从研究实践的角度，如果上述理论成立，那么在探索某个因子的作用时，便增加了一重维度的考虑。核心变量成了特定多潜能因子（分化因子）与其它因子之间的互动关系，如相对量的关系，促进与抑制的关系，协同与拮抗的关系，以及个体因子在整个因子网络中的关系……。而从应用的角度，体外维持的多潜能细胞的采用，大概也要考虑特定的时间因素，状态的检测也需要更深一层的多因素互动网络结构等。
( I" G7 _; L& I% h2 m# Q6 m9 z% Z
1 T+ l- M7 s6 I+ F: \# [9 `这是从（单）细胞本身的考虑。而如果从细胞群体角度来看多潜能的维持，反馈控制的不对称分化系统是维持多潜能干细胞群体稳态的可能机制，这一反馈控制不对称分化体制也比较容易整合上述细胞个体层面的竞争内稳态理论。而从成体干细胞与微环境角度来看，一个内在的动态制约平衡多潜能状态，也比一个内在静止的多潜能状态更有说服力。3 p6 A6 F- O# @7 q' {5 V$ f" m

" O/ F/ _8 }( F( z3 f7 \8 Z

tpwang

mcherry.f 发表于 2011-5-10 22:51 8 {% K0 N5 q" f/ r  `, _
I really appreciate your commentary. 1 g  `# u6 m, M
Actually, since Dr. Martin Evans first isolated murine ESCs f ...

2 D/ U9 F5 t  I6 ?! f确实，胚胎干细胞系之间的差异，包括多潜能因子表达的差异，从这个新模式来看，可以认为是一种“常态”而非可以消除的“非常态”。上述文章也讨论了所谓2i假说，认为这些inhibitors并非与调控因子无关而是相反。作者也说Austin Smith2005年提出the battlefield of pluripotency的说法，恰如其分地概括出了这个新模式的本质。各种所谓多潜能因子，之所以可以维持多潜能状态，正是因为它们本质上是特定方向的分化促发因子，同时也是其他方向分化的抑制因子，这些因子之间相互竞争，达到一个暂时的力量制衡状态，即所谓多潜能状态。其实，这也只是一个理论的框架，现实很可能是一个无时不在活动着的竞争状态，所谓“战场”。
8 F7 M1 B) _8 n7 ^& ?( g' f. o6 ]- E+ y: p* F) z& Q1 O
吾国古圣贤著易经，早已理会世间万物变动不居，而亦变动不易，“生生之为易”，“至动而不可乱”。易一名而含三义，其中变易与不易：多潜能因子互相作用生生不息，变易也。生生不息之（稳）态，不易也。譬之长流水之瀑布，即成即毁，亦固亦流。大自然之常态，生物细胞作为大自然的产物，固也不出此规律。7 x0 D4 D! O* l( G$ g

( T3 v: Q7 S: p& O; B题外话。