关于肿瘤细胞和肿瘤干细胞的一些疑问

starlancer

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最近可能会涉及肿瘤和肿瘤干细胞相关的一些问题，有些疑问和想法，就在这里讨教一下，欢迎指点讨论。
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8 {- l: U8 y: j7 b% X! k' Z首先，我个人更加倾向于相信肿瘤组织里存在着干细胞或者类似于干细胞的这么一个种子，尽管目前还缺乏
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7 }& c; f+ B' w; ]  [) J足够的实验证据去证明csc（cancer stem cell）的存在。临床上通过手术或者药物切除或者杀死绝大多数肿瘤
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细胞，虽然能够在一定程度上缓解，但还是很难根本治愈，有很多学者都认为只有特异性切掉或者杀死那些+ f4 O6 U- K, P0 S" n9 Z/ ^5 o
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种子细胞才能达到治愈的效果。肿瘤组织里含有不同分化程度的细胞，分化程度越高则危害性越低。这种种$ k/ h4 u. J( a
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现象让人不难想象到肿瘤组织里存在着一种源头细胞，即csc，但目前还缺乏有效的marker能够区分和分离) N' P% |5 S' s0 U1 M5 N

1 v' f* c7 Z7 @$ F  R, q; \csc。
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$ y, l  u( _" T7 f1 ?, r& s虽然个人更加倾向于相信csc的假说，但看了一些相关的review还是产生了几个问题：& @2 X! d5 n8 r  F, i+ i
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1 肿瘤细胞被认为是有无限增殖的能力，但是否存在分化能力？$ i8 k* a6 K* r6 L* d" F
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上面也讨论了，说现在普遍认为肿瘤组织里高度分化的细胞危害较低，那么也就是说肿瘤组织里确实存在着
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: A( D- k8 Z$ J& r; g& K4 }分化程度不同的细胞，那么这些分化程度较低的细胞应该是有继续分化的能力了？我们根据干细胞的定义，* R! s3 a( ]. W6 u
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干细胞是指具有能够自我更新(self-newal)和分化(differentiation)的细胞，那么肿瘤组织那些能够不断增殖分6 T# O7 H' @6 C! `
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裂的细胞，它们同时具有一定分化能力的话，能否算是一种干细胞？3 z" L! f0 V, a1 s
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2 假设肿瘤干细胞确实存在，这个干细胞是通过对称或者不对称分裂产生progeny，那么这些csc产生的2 Y9 P* ?4 Y: e8 O# [6 R  Q$ G

, T" }6 |9 _: q8 gprogeny是否和自身是一样的？也就是说，肿瘤细胞分裂产生的细胞和自身是否在基因型和表型上都是一致2 Y6 x# z- b2 `0 K. Z) f
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的？因为根据自我更新的定义，干细胞通过对称或者不对称分裂，至少产生一个和自己一模一样的细胞，但0 p2 U% w7 v1 ~6 r) C  h
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对于肿瘤细胞而已有其特殊性，其染色体是非整倍体，细胞的很多生物学特征都已经紊乱，那么它分裂产生
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& y5 \$ a* z( G4 O# S, ?的子代和母细胞是否一致？如果每次产生的都存在基因型或者表型的差异，那么这个分裂就不能算是自我更
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新了，只能算是失控的增殖，这样的话，肿瘤组织内那些分化程度较低而增殖能力很强的细胞很可能都是危' \) t9 V' ?  E4 d, p
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险分子，必须将其除尽才行。如果是这样的话，那么肿瘤干细胞即便不存在，只要有这些低分化高增殖的肿' J! a1 b; ?# d" C# G9 x; H

# H/ _3 p0 _4 V4 x* i1 D瘤细胞存在，他们也可以充当种子的角色，作为肿瘤组织的扩增的元凶。3 m( h% V0 u3 E5 ~) b9 `. m9 |1 E3 a

! i: S" d0 o0 Z/ M  F. ]2 M6 v0 z' K; N3 假设肿瘤干细胞存在，那么这些干细胞是否也有一个niche？
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& [2 Z$ A0 S. ^2 u. K不知道csc和普通干细胞share一个相同或者相似的microenviroment模型？普通的干细胞在若干细胞围成的; a% J& S6 M9 [% j! J

! h# M6 t* u2 ?6 ?, R1 ohouse里，受到各种信号的调控，在大多数情况下属于静止状态，不分裂也不分化，当受到某些信号刺激之' u* Y4 ]6 b0 t

9 Z: f" |4 @- ]& `. N. Z; i后进行对称或者不对称分裂产生progeny，这些differentiation fate的progeny去发挥其特有功能，而stem cell
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fate的progeny仍然在stem cell pool里。那么我们能否套用这个模型去研究csc呢？我们假设一个正常的stem 8 @. H3 P  L; B3 |
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cell受到化学或者生物的诱变作用，走向肿瘤化，并且逃逸了免疫系统的追杀，那么这个转化了的stem cell
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是否还受niche的调控？按照逻辑去想，应该是不受调控了，否则还怎么能算是肿瘤细胞呢，这个时候原来" s9 I( j" D" s: b2 }
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的Niche有可能已经不存在了。那么这个失控 的干细胞就开始以一种错误的方式去进行分裂产生progeny，这
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/ ~, [6 Q$ ^! P) h3 o些progeny可以被看成是progenitors，它们或是继续分裂或是分化，但它们都是源于那个存在着genetic
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mistake的细胞，所以它们也存在着各种错误，这些细胞堆积在一起，就是肿瘤组织。根据上面的推理，csc
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+ c5 q/ e9 s2 [1 l可能是一个正常的干细胞发生肿瘤化，其niche对其调控作用也失效了，从而导致肿瘤发生。那么这又回到. f+ \& V% O+ c" V! @0 ]
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了第二个问题里，这个肿瘤化的stem cell通过错误的方式去分裂产生的progeny里面有和自己一样的细胞吗？
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8 l" V. W3 X+ o1 \/ @# [换句话说，这些所谓的csc是先复制一个和自己一模一样的细胞以及一个分化的细胞(progenitor)，然后这个
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1 D7 O( h) j3 U( V; g分化的细胞继续去分化或者分裂，形成各种程度的肿瘤细胞？还是csc每次分裂都随机产生各种存在不同错2 Y5 w# \7 E+ L5 j0 Q  W

3 w9 o0 V' p6 K5 |误的、有着不同分化程度的细胞？
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先想到这么多，因为不是研究这个领域的，所以如果上述有些错误或者不准确的还请多指正。欢迎参与讨论，谢谢！

starlancer

回复 zxcv12345 的帖子, T/ I: S1 ~/ {3 x' M! f7 F4 f
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那根据你所说的,这些一定分化程度的细胞肿瘤化后,还是否有分化能力?而且肿瘤化后肯定能无限分裂下去,那么如果分裂产生的子代中有和自身一样的细胞,那么这个分裂就可以看作自我更新,那么这个肿瘤化的细胞能否就看作干细胞?至少是异常的干细胞。

starlancer

回复 sunsong7 的帖子
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非常感谢你细致的回答,但关于海拉细胞我还有几个疑问:海拉细胞与其他癌细胞系相比复制能力有什么区别吗?海拉有分化能力吗?另外,海拉是从肿瘤组织中分离的,但海拉是否是肿瘤起始细胞呢?这个应该无从考证了吧。

starlancer

回复 w343989328 的帖子
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/ J+ N" P4 w, _9 |; q9 _3 O很精彩的回答。有很多说法我也认同，或许stem cell的自我更新和分化模型对于csc未必适用。关于csc难于分离是因为数目少的观点，我觉得更主要是因为缺少合适的marker，只要有准确的分选标志物的话哪怕再少也可以分离出来。

starlancer

回复 漂泊的风 的帖子" h0 }' B% o% e* D7 f! U! @

% Q4 W2 I5 R- F% N) i1 M5 F8 [根据干细胞的定义,自我更新和分化的能力缺一不可,有很多细胞是有很强的增殖的能力的,但却没有分化能力。所以如果按照你上面所描述的现象,肿瘤细胞更倾向于一些失控而获得增殖能力的分化细胞。而普遍认为csc是能够自我复制或者分化成子代细胞,而这些分化的子代能大量复制或者继续分化,这些子代就是肿瘤组织中的肿瘤细胞。

starlancer

回复 279042256 的帖子
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0 Y, l& M$ F. j! X我觉得恰恰相反,肿瘤细胞不是受抑制的干细胞,而是失控的、不受约束的"干细胞",肿瘤组织里有各种胚层的细胞,但很混乱,这明显是细胞重编程后获得了多能性但调节失控的表现。

starlancer

回复 zorro 的帖子$ r1 c4 {6 y7 N6 U8 ?

7 Q" ^1 h" d* D7 q$ T6 e9 J很抱歉我不是很明白你的意思,你是说只要生物学机制不变,产生的产物都一样的吗?但是细胞肿瘤化不仅仅局限于几个基因的改变啊,其表观特征,细胞质的分裂的特征,以及对信号的反应都不同啊,所以在分裂时产生的子代肿瘤细胞到底和母细胞一致还是在每次csc产生有不同错误的子代,这个让我很疑惑

starlancer

回复 晏子 的帖子' m7 ^# g7 g/ v, s! k
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呵呵,你这这是假说的内容,目前还没有足够的试验证据。现在我们讨论的就是该假说中的一些问题

starlancer

回复 marrowstem 的帖子7 U; {9 s; h1 b0 q$ D1 J
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其实现在csc最缺乏的就是直接的试验证据,虽然肿瘤干细胞理论上感觉很有道理。我们不妨反过来想,假设csc不存在,单纯凭借少数普通的肿瘤细胞能否完成tumorigenesis?

starlancer

回复 marrowstem 的帖子
) d- b* A8 q) s: B
1 ]. e4 @# d5 q  b" I* f你的回答让我学到了很多，由于对这个领域了解很少，所以关于clonal evolution等问题我在网上搜了些答案，然后加上我自己的理解写一下个人看法，不足之处请指正。8 k  Z1 R1 j0 z& K% w
维基百科上是这样说csc假说和clonal evolution假说的：“The cancer stem-cell hypothesis relies on the fact that a lot of tumors are heterogeneous – the cells in the tumor vary by phenotype and functions[71][72][73]. Current research shows that in many cancers there is apparent hierarchy among cells[71][72][73]. in general, there is a small population of cells in the tumor – about 0.2%-1% [72] – that exhibits stem cell-like properties. These cells have the ability to give rise to a variety of cells in tumor tissue, self-renew indefinitely, and upon transfer can form new tumors. According to the hypothesis, cancer stem cells are the only cells capable of tumorigenesis – initiation of a new tumor[71]. Cancer stem cell hypothesis might explain such phenomena as metastasis and remission.0 E6 n( N  a/ X% B& C2 ~0 U$ E; V9 s

) p/ ^; B! Y. C5 `6 A$ {; aThe monoclonal model of cancer and the cancer stem-cell model are not mutually exclusive[71]. Cancer stem cell arises by clonal evolution as a result of selection for the cell with the highest fitness in the neoplasm. This way, the heterogeneous nature of neoplasm can be explained by two processes – clonal evolution, or the hierarchical differentiation of cells, regulated by cancer stem cells[71]. All cancers arise as a result of somatic evolution, but only some of them fit the cancer stem cell hypothesis[71]. The evolutionary processes do not cease when a population of cancer stem cells arises in a tumor. Cancer treatment drugs pose a strong selective force on all types of cells in tumors, including cancer stem cells, which would be forced to evolve resistance to the treatment. It is interesting to note that cancer stem cells do not always have to have the highest resistance among the cells in the tumor to survive chemotherapy and re-emerge afterwards. The surviving cells might be in a special microenvironment, which protects them from adverse effects of treatment[71].
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It is currently unclear as to whether cancer stem cells arise from adult stem cell transformation, a maturation arrest of progenitor cells, or as a result of dedifferentiation of mature cells ”5 o( M3 ]9 N* p3 f, c4 T  o

4 B9 p& E* V" |9 v8 Q! q; }另外有人关于这两个假说的讨论：http://www.fightaging.org/archiv ... ncer-stem-cells.php
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0 E6 |$ q' S% G# K我个人认为，你前面说的clonal evolution假说和csc假说并不矛盾，6 {' ?) h% d* _, H- E( w9 V- H+ x
1 我们可以认为这些异质性的细胞都是来源于一个细胞的，这个细胞可能是失控的干细胞，它通过有丝分裂产生大量子代细胞，这些后代有一定的分裂和分化能力，但能力强弱可能不同，这些细胞可能就是肿瘤细胞，而产生这些肿瘤细胞的那个源头细胞可能就是csc
' a$ r7 @; b# }' C2 你说的那些增殖力强的细胞在肿瘤发生中起了主要作用，但它们不能被称为csc。这个观点我是同意的，很有可能csc只是负责产生这些细胞，但这些细胞才是在肿瘤发生的过程中发挥高效力的细胞，而且它们也不能被称为csc，我个人认为可以称它们为肿瘤组织的progenitors，它们是csc的后代，能够大快速增殖并有一定的分化能力，它们也有clonal evolution的能力，但它们都是来源于csc的。csc或许只能在特定的时候产生一些这样类型的progenitors，由这些progenitors去形成肿瘤组织。