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关于肿瘤细胞和肿瘤干细胞的一些疑问    

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专家 优秀会员 金话筒

发表于 2011-12-5 16:09 |显示全部帖子
5 Q! u- N* `8 M/ F
最近可能会涉及肿瘤和肿瘤干细胞相关的一些问题,有些疑问和想法,就在这里讨教一下,欢迎指点讨论。: F% Y4 R: M7 H' ~: X! K0 K7 ^
2 }' {6 Y) i7 ]: n/ M; a6 U- Y& G
首先,我个人更加倾向于相信肿瘤组织里存在着干细胞或者类似于干细胞的这么一个种子,尽管目前还缺乏
* G6 {- n) O7 l3 B# W: `# y4 B
% S% T( L- S4 u4 Y- {足够的实验证据去证明csc(cancer stem cell)的存在。临床上通过手术或者药物切除或者杀死绝大多数肿瘤
, C. {. e+ b$ m- k2 D
' X2 p! r3 ]2 @' T5 S5 |细胞,虽然能够在一定程度上缓解,但还是很难根本治愈,有很多学者都认为只有特异性切掉或者杀死那些. |6 Z/ Y6 b3 A, t7 j* W5 |
. e7 _: ~0 O6 n& Y& r7 \
种子细胞才能达到治愈的效果。肿瘤组织里含有不同分化程度的细胞,分化程度越高则危害性越低。这种种
0 U( `- u. I7 E; N8 H, U4 _" C
现象让人不难想象到肿瘤组织里存在着一种源头细胞,即csc,但目前还缺乏有效的marker能够区分和分离
+ z; b3 a; t& Y: \. S0 x1 P
4 A. c. [+ g6 Hcsc。
& f) p) _! Y6 m: f4 j+ l# A7 j6 o$ X* R" N8 w
虽然个人更加倾向于相信csc的假说,但看了一些相关的review还是产生了几个问题:
: j8 o: F# a/ `# N
) `8 @# N9 F; n# w% ^3 @1 肿瘤细胞被认为是有无限增殖的能力,但是否存在分化能力?
2 K* G: s" A6 y. j' f6 i) m4 x# a9 T' [6 R
上面也讨论了,说现在普遍认为肿瘤组织里高度分化的细胞危害较低,那么也就是说肿瘤组织里确实存在着$ N/ Z" U8 K! y$ e% f4 {8 q  `
) L% ]1 e# S6 Y: f& k2 G: B
分化程度不同的细胞,那么这些分化程度较低的细胞应该是有继续分化的能力了?我们根据干细胞的定义,, S; w- X8 n  N
* S9 ]5 K7 m/ _( a' s& p( D
干细胞是指具有能够自我更新(self-newal)和分化(differentiation)的细胞,那么肿瘤组织那些能够不断增殖分# n& Q) U# k1 n  @7 ^7 I0 A7 h

, E  h6 @5 ]/ C裂的细胞,它们同时具有一定分化能力的话,能否算是一种干细胞?
$ k" K: j8 m) L$ m+ O( |' ^) _' I6 R6 ?8 L
2 假设肿瘤干细胞确实存在,这个干细胞是通过对称或者不对称分裂产生progeny,那么这些csc产生的
+ k; M- |- r9 q; }& V1 z0 X
" Z" z0 r; i7 i9 q; g' Jprogeny是否和自身是一样的?也就是说,肿瘤细胞分裂产生的细胞和自身是否在基因型和表型上都是一致
$ m" k6 a, v7 H8 p$ \( P5 U) y- t; }- U5 q
的?因为根据自我更新的定义,干细胞通过对称或者不对称分裂,至少产生一个和自己一模一样的细胞,但7 R8 S. p% \/ g6 z- b
! H' X5 R$ w1 C& L/ ^
对于肿瘤细胞而已有其特殊性,其染色体是非整倍体,细胞的很多生物学特征都已经紊乱,那么它分裂产生& ?/ L* n& i4 E  j
5 }7 p- n/ P, r' l+ X
的子代和母细胞是否一致?如果每次产生的都存在基因型或者表型的差异,那么这个分裂就不能算是自我更% k4 T" A) o9 L+ L) b3 l( R

* P0 L/ t  p+ s* c. S2 j' v新了,只能算是失控的增殖,这样的话,肿瘤组织内那些分化程度较低而增殖能力很强的细胞很可能都是危6 O! w8 ^4 n, F4 C8 c! n
) `0 x) o( }* i0 [  {
险分子,必须将其除尽才行。如果是这样的话,那么肿瘤干细胞即便不存在,只要有这些低分化高增殖的肿9 N. Z7 o: W% I8 k
0 D$ W; r  \4 C- L) ~+ y9 v) {
瘤细胞存在,他们也可以充当种子的角色,作为肿瘤组织的扩增的元凶。
9 ]: c6 f8 o4 W) V, e+ d2 e) R; ?$ `. V9 w
3 假设肿瘤干细胞存在,那么这些干细胞是否也有一个niche?6 `5 I% L* e3 O$ `. ^: v2 G

) ^3 X3 o6 W* _( x不知道csc和普通干细胞share一个相同或者相似的microenviroment模型?普通的干细胞在若干细胞围成的- p$ s* x  X. l% k7 b0 f7 ]
3 G" Q# x0 q1 O+ ?# k! r+ D6 c
house里,受到各种信号的调控,在大多数情况下属于静止状态,不分裂也不分化,当受到某些信号刺激之
3 ]; o/ \! k; t9 ]/ x( N: ~7 b+ L, h9 k  l* T$ E+ ?' z
后进行对称或者不对称分裂产生progeny,这些differentiation fate的progeny去发挥其特有功能,而stem cell
( k: B& v: X/ ^3 w; Q; O4 j9 U  v) w; q. F/ f: _# c8 Q  A
fate的progeny仍然在stem cell pool里。那么我们能否套用这个模型去研究csc呢?我们假设一个正常的stem
4 w5 g3 s& {" X% j- h- c7 p$ _/ l/ |* y8 ~; g- l" O
cell受到化学或者生物的诱变作用,走向肿瘤化,并且逃逸了免疫系统的追杀,那么这个转化了的stem cell* L7 j3 t) q! p0 y
' I" y8 T# C- l* P; i4 {4 C, t8 `
是否还受niche的调控?按照逻辑去想,应该是不受调控了,否则还怎么能算是肿瘤细胞呢,这个时候原来
( x0 J- A: N) S1 P, u) A$ N4 X
的Niche有可能已经不存在了。那么这个失控 的干细胞就开始以一种错误的方式去进行分裂产生progeny,这4 }, u2 G1 [) f, F1 _/ |- ^# ~

; e) w" E7 {7 o6 V$ m4 a些progeny可以被看成是progenitors,它们或是继续分裂或是分化,但它们都是源于那个存在着genetic
' |- {1 e$ [2 y4 A: N" D# V8 y* i$ h; b5 |
mistake的细胞,所以它们也存在着各种错误,这些细胞堆积在一起,就是肿瘤组织。根据上面的推理,csc+ z5 D* |' \. f$ k* {, F
  l" ~- [( [# N+ m2 a: x
可能是一个正常的干细胞发生肿瘤化,其niche对其调控作用也失效了,从而导致肿瘤发生。那么这又回到: U; p1 `: M5 w' V# g
& S, [: W1 h) L
了第二个问题里,这个肿瘤化的stem cell通过错误的方式去分裂产生的progeny里面有和自己一样的细胞吗?
7 [2 f: b9 S" X' `
. }9 {5 l/ ]. d7 a2 C4 a+ a换句话说,这些所谓的csc是先复制一个和自己一模一样的细胞以及一个分化的细胞(progenitor),然后这个# W( @3 K9 |9 \$ i/ e
3 r; K" e+ |1 g  q/ Q3 s, K4 C
分化的细胞继续去分化或者分裂,形成各种程度的肿瘤细胞?还是csc每次分裂都随机产生各种存在不同错; E9 E7 B# E5 `2 i" m9 ^

# h6 G: Z1 r- `  v  D2 Y/ e误的、有着不同分化程度的细胞?1 V* B" N( y4 n- V

: ~5 q8 S2 X/ J9 W5 }  P先想到这么多,因为不是研究这个领域的,所以如果上述有些错误或者不准确的还请多指正。欢迎参与讨论,谢谢!
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发表于 2011-12-5 18:03 |显示全部帖子
Very good question!

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发表于 2011-12-5 18:45 |显示全部帖子
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回复 starlancer 的帖子
$ `5 p: [) n3 F# O4 p3 g3 G: Q& ?5 w" R
本人认为肯定有肿瘤干细胞,但不是每个类型的肿瘤都有。' v- c" q1 W0 h% ]
有些细胞,在分化的某个阶段获得了比如不受微环境其他细胞干预的特性,成为肿瘤,但他未必是干细胞。
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发表于 2011-12-5 19:09 |显示全部帖子
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回复 zxcv12345 的帖子
+ l) e' L  `( m) D7 c, \( A
7 u. w  _1 }9 C$ V4 M那根据你所说的,这些一定分化程度的细胞肿瘤化后,还是否有分化能力?而且肿瘤化后肯定能无限分裂下去,那么如果分裂产生的子代中有和自身一样的细胞,那么这个分裂就可以看作自我更新,那么这个肿瘤化的细胞能否就看作干细胞?至少是异常的干细胞。
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发表于 2011-12-6 00:39 |显示全部帖子
本帖最后由 sunsong7 于 2011-12-6 00:44 编辑
1 K' k# Q" O9 ]) Q5 ?
) \  x- i# j) i+ v, W) l% U- c8 `4 N: V: F以Hela细胞为例换个方式分析:
6 {( e, W& Y! T3 d7 _. ^% q! _9 l- k5 K7 {
1. CSC被认为是数目稀少,成瘤能力较普通肿瘤细胞大数百倍以上,是肿瘤发生、发展与维持的基础。总体上看,Hela细胞非常接近这些特征,或许可以认为Hela是一种CSC;
' ?" n% V$ Y* r1 @
4 ~' p& j$ V, r/ }! ?' i! J+ u2. CSC被认为具有自我更新并多向分化能力,如果Hela细胞不能够复制出与自己完全一样的后代,就不是CSC;3 D9 x" l& Z$ W# T( I& T0 L
4 k$ e1 b( ]- q
3. CSC被认为是癌症的起始细胞,如果Hela细胞是宫颈癌发病以后才诞生的细胞,就不能被称为CSC;
. Y2 F2 J) j& x4 q0 x0 _3 x2 D- I! E- Q7 h
结论:如果Hela细胞不能算作CSC,或许就不存在严格意义上的CSC;) p4 H, T, O% P, P
1 K& Z9 A' `6 X0 y% m
【扩展阅读】
# P7 |! b( i% G+ l; {' w“海拉”细胞的“后世来生”! http://www.stemcell8.cn/thread-17772-1-1.html
& t+ S& x. f! ?% H3 U$ z8 X+ U活细胞就是干细胞? http://www.stemcell8.cn/thread-39657-1-1.html3 [+ ]  R; V! ]$ y
肿瘤干细胞是癌进化的终点而非起点 http://www.stemcell8.cn/thread-46105-1-1.html
2 |* ]' o' _' v% B; ^& l" W2 h+ G8 K* `+ o- s, @- `) Y
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2 o) i5 t1 h$ w3 W- E
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发表于 2011-12-6 01:18 |显示全部帖子
首先,不管是肿瘤干细胞假说还是普通的肿瘤研究,都面临着一个问题,即:肿瘤细胞起源于哪里?$ B3 X2 L3 j) N0 a: \: ?
有三种答案,成体干细胞、祖细胞、体细胞,逻辑上的推理比较偏向于祖细胞,原因是祖细胞的数量远大于干细胞,且增殖迅速;而干细胞虽然增殖能力强,但大部分处于G0期,且数量少;体细胞失去自我增殖能力。有一些证据证明了这一点,如恶性胶质瘤http://www.stemcell8.cn/thread-42993-1-1.html (还有其他的,欢迎补充). w$ O4 O' j4 f9 l: G) ?5 |
其次,肿瘤细胞的分裂。细胞通过不对称分裂进行分化,干细胞的不对称分裂使得一个子细胞维持干性而一个逐渐失去干性。个人认为,肿瘤细胞也存在不对称分裂的模式,且不对称分裂模式的混乱跟肿瘤的发生有很大关系。不对称分裂紊乱,使得原本归属于干细胞子代的干性落入另一细胞中,导致后者获得较强的分裂增殖能力,并且引起恶性循环,使调控不对称分裂的机制受到破坏。也因此,肿瘤细胞向各个方向演进,甚至本该在表观遗传上关闭的基因重新开启,获得一些与来源细胞不同的表型和行为。肿瘤中存在很大的异质性,但并非肿瘤组织中并不是所有细胞都具有无限增殖的能力的,诱导肿瘤分化可以降低恶性表型。在干细胞中严格定义的self-newal和differentiation我认为不适合于肿瘤,因为肿瘤这方面原本就紊乱的,如你所说,可能是csc每次分裂都随机产生各种存在不同错误的、有着不同分化程度的细胞?
8 K& I6 w7 E; V2 O, Z2 P% U4 B& g  [还有一点,就是肿瘤细胞是受一定程度niche的调控的。肿瘤细胞身上必定留有起始细胞的印记的,演进伊始,肿瘤往往是较为“听话”的,这种听话随着恶性程度而降低。肿瘤组织中很难分离出“肿瘤干细胞”,因为CSC的数量很少,这也许是因为肿瘤组织中不需要那么多CSC,正如正常组织中不需要那么多的干细胞。
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发表于 2011-12-6 08:31 |显示全部帖子
回复 starlancer 的帖子  Q; J+ f* l: O4 I  y/ [

9 H. }6 x/ n9 f1 \% }# C$ d对于第三点,我想可能好的和坏得都存在,只是转移了一个环境,或者原有的环境被破坏,不然怎么会存在外在或内在很多癌症肿瘤的诱发剂呢。正常来说,即使一些基因突变,但是编码翻译调控的机理还是那一套吧,不然就不是细胞生物了。
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发表于 2011-12-6 13:16 |显示全部帖子
肿瘤干细胞理论认为肿瘤中存在少量肿瘤干细胞,如正常干细胞一样,肿瘤干细胞具有自我复制和定向分化能力,而战肿瘤组织绝大部分比例的分化肿瘤细胞不能形成肿瘤,肿瘤干细胞是肿瘤生长、转移和复发的根源。
4 p& e: S* k9 X7 h9 q& ]中国科学院院士陆士新,《干细胞与肿瘤》,中国协和医科大学出版社,2009年7月出版。
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发表于 2011-12-6 13:29 |显示全部帖子
回复 sunsong7 的帖子. e* g* @; V$ I& F8 R2 i  f
  _/ H8 H/ Z2 q
非常感谢你细致的回答,但关于海拉细胞我还有几个疑问:海拉细胞与其他癌细胞系相比复制能力有什么区别吗?海拉有分化能力吗?另外,海拉是从肿瘤组织中分离的,但海拉是否是肿瘤起始细胞呢?这个应该无从考证了吧。
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发表于 2011-12-6 15:10 |显示全部帖子
回复 w343989328 的帖子- W+ J+ c2 e4 R
- b+ x$ n0 X5 v: l( n0 Q
很精彩的回答。有很多说法我也认同,或许stem cell的自我更新和分化模型对于csc未必适用。关于csc难于分离是因为数目少的观点,我觉得更主要是因为缺少合适的marker,只要有准确的分选标志物的话哪怕再少也可以分离出来。
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